胰島素抵抗與代謝綜合徵

胰島素抵抗是大家關注的熱點問題之一。早在20世紀60年代人們便觀察到糖耐量受損(IGT)、糖尿病、肥胖、脂代謝紊亂和高血壓等常同時出現於同一個體，當時有人稱其為繁榮綜合徵，但在相當長時間內人們並不了解該綜合徵的各種成分為何先後或同時出現在同一個體或同一家族，因此又稱其為X綜合徵。直至1988年Reaven首先提出胰島素抵抗綜合徵後，人們才將上述多種表現與胰島素抵抗聯繫在一起，認為他們發病的共同病理基礎為胰島素抵抗。胰島素抵抗的定義：機體對胰島素的生理作用的反應性降低或敏感性降低。狹義的胰島素抵抗是指組織細胞對胰島素介導的葡萄糖利用的反應性降低。產生胰島素抵抗的主要部位在肝臟、肌肉和脂肪組織。臨床研究發現，約25%的正常人群存在胰島素抵抗，糖耐量低減(IGT)人群75%存在胰島素抵抗，2型糖尿病患者胰島素抵抗的發生率為85%左右。1995年Stem提出“共同土壤”學說，認為胰島素抵抗是滋生上述疾病的共同基礎。鑒於胰島素抵抗綜合徵與多種代謝相關的疾病有密切聯繫，故1997年Zimmeet等主張將其命名為代謝綜合徵(metabolic syndrome，MS)。

症狀體徵

傳統的代謝綜合徵組成成分主要包括中心性肥胖、糖尿病或糖耐量受損、高血壓、脂質異常和心血管疾病，但隨著對本綜合徵的深入研究，目前其組成成分不斷擴大，現除上述成分以外，還包括多囊卵巢綜合徵、高胰島素血症或高胰島素原血症、高纖維蛋白原血症和纖溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)增高、高尿酸血症、內皮細胞功能紊亂-微量白蛋白尿和炎症(血CRP、IL-6和金屬蛋白酶-9等增高)等。

用藥治療

TZD主要包括羅格列酮和吡格列酮，現已在臨床得到廣泛套用，羅格列酮或吡格列酮是目前改善胰島素抵抗最顯著的一類藥物，同時對B細胞也具較好的保護作用，其不僅可較好地改善糖代謝，且對許多心血管疾病的危險因子如高血壓、脂代謝紊亂、高纖維蛋白原和炎症因子等也有有益的作用。

1.TZD與胰島素抵抗  目前，已有充分的實驗室和臨床證據證實噻唑烷二酮藥物是強效的胰島素增敏劑。與安慰劑比較，TZD如羅格列酮可使2型糖尿病胰島素抵抗減輕33%(提高HOMA-IR指數評價)，肌肉葡萄糖攝取率增加38%(高胰島素-正常葡萄糖鉗夾試驗評價)，全身葡萄糖攝取增加44%。在聯合治療中，二甲雙胍和磺醯脲類藥物聯合羅格列酮後，胰島素抵抗分別減輕21%和32%，而且其持續時間至少達24個月或更長。

2.TZD與糖代謝異常  TED類藥物通過直接或間接的機制改善胰島素抵抗，同時保護B細胞，對改善糖代謝有良好的作用。小樣本的研究初步顯示，TZD如曲格列酮、羅格列酮和吡格列酮等，可顯著降低IGT、向糖尿病轉化的危險性達56%～88.9%，大範圍多中心的前瞻性評價羅格列酮對糖尿病的預防研究正在進行中。目前大量的中-短期的臨床研究已證實TED如羅格列酮等單藥治療或與磺醯脲類藥物或雙胍類藥物或胰島素聯合治療可顯著改善2型糖尿病患者的血糖控制。UKPDS報告目前傳統的抗糖尿病藥物(如磺醯脲類藥物、雙胍類藥物或胰島素等)隨著糖尿病病程的延長均不能阻止糖尿病病情的惡化和血糖的長期穩定控制，多數患者在2～3年後隨著病程的延長，HbAlc漸升高。前瞻性的多中心的ADOPT(adiabetes outcome progression trial)擬比較評價長期單一藥物羅格列酮、二甲雙胍和格列本脲(優降糖)對2型糖尿病血糖控制和終點試驗的研究正在進行中。

3.TZD與高血壓  2型糖尿病患者高血壓的發生率為55%～60%，伴有蛋白尿者(微量或大量白蛋白尿)可達80%～90%，高血壓不僅加速糖尿病大血管併發症的發生，同時也促進微血管併發症的發生和發展。有學者前瞻性比較2型糖尿病患者羅格列酮治療組和格列本脲(優降糖)治療組，52周后，羅格列酮組(8 mg/d)舒張壓和收縮壓明顯降低(與基線比較)，格列本脲(優降糖)治療組舒張壓無明顯變化，而收縮壓升高；在一項對24例非糖尿病原發性高血壓患者(均存在胰島素抵抗)的研究顯示，套用羅格列酮(8 mg/d)可明顯增加非糖尿病高血壓患者的胰島素敏感性，降低收縮壓和舒張壓，並且可使其他心血管危險因素向良性方面轉化。為此，一些學者認為今後胰島素增敏劑可能在伴有胰島素抵抗的原發性高血壓患者(約50%可能存在胰島素抵抗)的治療將占據一定位置。

4.TZD與脂代謝紊亂  一些大樣本、多中心的臨床試驗顯示，羅格列酮(2～8 mg/d)可使HDL-C升高10%～14%，甚至達20%，LDL-水平降低9%～19%(尤其是小而密的LDL降低，LDL中主要的致動脈硬化的成分)。多數研究報告羅格列酮對空腹TG無明顯作用。

5.TZD與血漿PAI-1水平  在血管內，纖溶酶原在纖溶酶原激活物的作用下轉化為纖溶酶，分解血管內的纖維蛋白-血小板凝塊，而PAI-1是體

飲食保健

多食清淡食物，避免辛辣刺激食物。

預防護理

加強運動，控制飲食，降低體重：肥胖者強調合理的飲食計畫，同時進行長期科學有規律的運動，使體重降低，保持體重在理想的範圍內是減輕胰島素抵抗和治療代謝綜合徵的基礎。另外，運動本身也可增強機體，尤其是骨骼肌對胰島素的敏感性，有助於多種代謝紊亂的糾正，對降低血糖血壓，改善脂代謝均有益。

病理病因

導致胰島素抵抗的病因很多，它包括遺傳性因素或稱原發性胰島素抵抗如胰島素的結構異常、體記憶體在胰島素抗體、胰島素受體或胰島素受體後的基因突變(如Glut4基因突變、葡萄糖激酶基因突變和胰島素受體底物基因突變等)，原發性胰島素抵抗絕大多數(90%以上)是由於多基因突變所致，並常常是多基因突變協同導致胰島素抵抗。除了上述遺傳因素之外，許多環境因素也參與或導致胰島素抵抗，稱之繼發性胰島素抵抗如肥胖(是導致胰島素抵抗最主要的原因，尤其是中心性肥胖，這主要與長期運動量不足和飲食能量攝入過多有關，2型糖尿病患者診斷時80%伴有肥胖)、長期高血糖、高游離脂肪酸血症、某些藥物(如糖皮質激素)、某些微量元素缺乏(如鉻和釩缺乏)、妊娠和體內胰島素拮抗激素增多等。

疾病診斷

目前無相關資料。

檢查方法

實驗室檢查：

胰島素敏感性存在生理變異，在同一個體不同組織中胰島素抵抗發生的時間與程度不同，糖皮質激素和泌乳激素、性激素、性激素結合球蛋白，雄性激素的生理神經內分泌節律與每天的胰島素敏感性變異有關。胰島素的作用夜間下降27%，老年人胰島素外周敏感性下降，在健康人，胰島素敏感性沒有季節性的變化，在一定時間內變化範圍很小，個體之間和個體本身的變化也小，2型糖尿病個體與體重相當的沒有2型糖尿病者比較測量胰島素抵抗偏高。評價胰島素抵抗的手段與指標均與糖代謝有關。

1.採用空腹血糖與血漿胰島素估計胰島素抵抗狀態  下述方法不能用於個體胰島素抵抗狀態的評估，可用於群體研究。

(1)FINS/FPG，INSlh/PGlh及胰島素曲線下面積等。

(2)穩態模型法：Homa的胰島素抵抗指數(Homa-IR)=FINS×FPG/22.5。

(3)1/(Fins×FPG)，與經典鉗夾法比較有較好的相關性，能反映個體對胰島素介導糖代謝的敏感性，是群體研究中較為實用有效的指標。

2.通過外加負荷檢測機體對胰島素的敏感性的實驗

(1)鉗夾技術(包括高血糖鉗夾技術、正常血糖高胰島素鉗夾技術)，正常血糖高胰島素鉗夾技術是目前檢測胰島素敏感性的金標準。可用於判斷個體的胰島素抵抗狀態。

(2)最小模型法：取血繁瑣、耗時、套用推廣受到限制。可用於判斷個體的胰島素抵抗狀態。

3.臨床上可使用六種參數——高血壓、腰臀比、甘油三酯和HDL膽固醇水平、2型糖尿病的家族史、血糖控制情況簡單估計糖尿病患者中胰島素抵抗的存在。

其他輔助檢查：

目前無相關資料。

併發症

目前無相關資料。

預後

理想控制血糖：胰島素抵抗導致高血糖，長期高血糖通過其“糖毒性”進一步加重組織如肌肉、脂肪和肝臟組織的胰島素抵抗狀態。因此，臨床工作中，針對2型糖尿病患者的高血糖如通過合理的降血糖治療，使血糖獲得持續良好的控制均有助於減輕胰島素抵抗。近年不少臨床研究報告對一些新診斷的血糖顯著升高或口服抗糖尿病藥物繼發失效的2型糖尿病患者，採用胰島素強化治療之後，穩定血糖控制，短期內可使胰島素抵抗明顯改善，從而有助於其今後血糖的控制。

發病機制

腫瘤壞死因子α(TNF-α)增多，TNF-α活性增強可以促進脂肪分解引起血漿FFA水平增高，抑制肌肉組織胰島素受體的酪氨酸激酶的活性，抑制IRS-1的磷酸化和Glut4的表達，從而導致胰島素抵抗和高胰島素血症。近年來尚發現脂肪細胞能分泌抵抗素(resistin)，抵抗素可降低胰島素刺激後的葡萄糖攝取，中和抵抗素後組織攝取葡萄糖回升。其他如瘦素抵抗和脂連素水平的降低或活性減弱也與胰島素抵抗有關。骨骼肌細胞內甘油三酯(TG)含量增多也被認為是胰島素抵抗的原因之一，B細胞內TG積聚過多可造成其功能減退。