《胃癌化療多藥耐藥中RhoGDI2上調Mdr-1的機制研究》是依託復旦大學，由鄭重擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：胃癌化療多藥耐藥中RhoGDI2上調Mdr-1的機制研究
- 依託單位：復旦大學
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：鄭重
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
胃癌化療多藥耐藥是一直以來困擾臨床醫生的重要問題。為了尋找化療反應相關基因以幫助解除化療耐藥，我們前期通過蛋白質組學技術比較5-FU耐藥與敏感細胞株之間的差異蛋白，篩選並鑑定出的RhoGDI2蛋白，在耐藥株中調低後可一定程度逆轉耐藥表型。進一步研究顯示，RhoGDI2在胃癌組織中高表達，且胃癌細胞株中RhoGDI2表達水平與5-FU的耐藥性成正相關，胃癌細胞中過表達RhoGDI2誘發多藥耐藥。我們還發現過表達RhoGDI2能誘導多藥耐藥基因-1（Mdr-1）蛋白水平升高。而文獻報導RhoGDI2主要直接調節Rac1 GTPase的活性。因此，我們推測在胃癌中，RhoGDI2通過調節Rac1 GTPase，上調Mdr-1水平，引起藥物外排，誘發多藥耐藥。本課題將通過實驗驗證這一假設，並從蛋白合成與蛋白降解兩方面入手，深入探討RhoGDI2上調Mdr-1水平的機制。
結題摘要
化療多藥耐藥是一直以來困擾腫瘤科醫生的重要問題。RhoGDI2是前期我們通過蛋白質組學技術篩查發現的可能參與化療耐藥的基因。本項目研究了RhoGDI2參與調節多藥耐藥基因-1（Mdr-1）表達和 多藥耐藥機製做了研究。結果發現（1）RhoGDI2在胃癌中高表達，且與P-gp蛋白表達具有相關性。（2）RhoGDI2在胃癌細胞中誘發多藥耐藥，並上調P-gp表達和活性，且主要通過上調mRNA表達。（3）RhoGDI2在胃癌細胞中上調Rac-1活性，採用siRNA干擾Rac-1表達後，RhoGDI2上調Pgp的作用消失。（4）在其他癌症中如卵巢癌，RhoGDI2的作用有所不同，干擾RhoGDI2表達使得細胞對紫杉醇、順鉑等的敏感性改變不明顯。（5）RhoGDI2在胃癌細胞胞中抑制5-fu誘發細胞周期在M2期的積聚。通過本項目研究基本明確了RhoGDI2通過Rac1上調P-gp參與胃癌多藥耐藥，但是有可能同時存在其他誘發多藥耐藥的機制，並且這種效應是在不同類型環境中（如不同來源細胞）有所不同。
