分化是指從胚胎時的幼稚細胞逐步向成熟的正常細胞發育的過程。腫瘤細胞分化程度是指腫瘤細胞接近於正常細胞的程度。肺未分化癌是分化程度差的一類肺癌的總稱。根據組織學形態可分為未分化小細胞癌和未分化大細胞癌兩種類型。未分化癌的惡性度高，生長快，較早發生淋巴道和血道廣泛轉移；對放療和化療均較敏感，但預後最差。
基本介紹
- 西醫學名：肺未分化癌
- 所屬科室：內科 - 呼吸內科
- 主要病因：未明
- 傳染性：無傳染性
疾病分類,發病原因,發病機制,臨床表現,多發群體,疾病症狀,疾病危害,疾病診斷,輔助檢查,大體病理,細胞學,組織病理學,免疫組化,鑑別診斷,急救措施,疾病治療,藥物治療,手術治療,介入治療,其他治療,疾病預後,疾病預防,併發症,專家觀點,
疾病分類
（1）未分化小細胞癌 未分化小細胞癌目前常稱為小細胞肺癌（Small Cell Lung Cancer），是一種由胞漿稀少的小細胞組成的惡性上皮腫瘤，其細胞邊界不清，核染色質呈細顆粒狀，無核仁或核仁不顯著，細胞呈圓形、橢圓形或梭形，核切跡明顯，壞死廣泛，核分裂數高。未分化小細胞癌約占肺癌總數的20%,。多發生於段支氣管近端的大支氣管，屬中心型肺癌，並多形成巨塊。癌組織較脆，在支氣管活檢或刷片檢查中均易查到癌細胞。小細胞肺癌分化程度低，傾向於向黏膜下層生長，常迅速穿破支氣管壁向周圍組織浸潤；並易與肺門、縱隔淋巴結融合成團塊。有時原發病灶不明顯，而以肺門或縱隔淋巴結腫塊為首發表現。癌細胞生長快，侵襲力強，發展迅速，早期經淋巴道和血道轉移，並常轉移到腦、肝、骨骼和腎上腺等臟器。小細胞肺癌對化療反應很好，對放療也很敏感，但預後極差。
（2）未分化大細胞癌 未分化大細胞癌目前常稱為大細胞肺癌（Large Cell Carcinoma），是一種未分化的非小細胞肺癌，因其細胞體積大且形態多樣，故稱未分化大細胞癌。大細胞肺癌缺乏小細胞肺癌的細胞學及組織學病理結構特徵，缺乏腺狀或鱗狀分化。又可分為大細胞神經內分泌癌、複合性大細胞神經內分泌癌、基底樣癌、淋巴上皮癌樣癌、透明細胞癌、大細胞癌伴橫紋肌樣表型六個亞型。大細胞未分化癌約占肺癌總數的9%。除基底樣癌以外，多為外周型肺癌。手術切除率較小細胞肺癌高，一般5年生存率高於小細胞癌，低於分化較好的腺癌或鱗癌。
發病原因
引起肺癌的原因迄今未完全明確，一般我們認為肺癌發病與下列因素有關：（1）吸菸；（2）被動吸菸；（3）室內污染（氡氣）；（4）職業因素；（5）大氣污染；（6）飲食與營養；（7）其他因素：如遺傳因素、病毒感染，某些慢性肺部疾病等。
發病機制
小細胞肺癌的組織來源尚不明確，可能來源於多能支氣管前體細胞。在神經內分泌腫瘤中，小細胞肺癌與大細胞神經內分泌癌在形態和遺傳學方面更為相似。
臨床表現
多發群體
小細胞肺癌男性、吸菸人群多見，發病年齡在40～50歲。
大細胞肺癌（除淋巴上皮癌樣癌以外）男性、吸菸人群多見，發病年齡在60歲左右。淋巴上皮癌樣癌是一種罕見腫瘤，但在中國可占肺癌總數1%，女性多見，發病平均年齡57歲，僅40%為吸菸者。
疾病症狀
小細胞肺癌的臨床症狀與腫瘤位於肺門區及壓迫相鄰組織器官有關。與局部擴散的鱗狀細胞癌相比，喘鳴和咯血相對少見而聲嘶和嗆咳更為常見，10%患者由於腫瘤壓迫上腔靜脈而表現為上腔靜脈綜合徵。臨床症狀與轉移性病變密切相關，例如體重減輕，由於肝、腎上腺或胰腺轉移引起的腹痛，由於骨轉移引起的骨痛等。5~10%的患者在作出原發性診斷時就已發生腦轉移，並引起中樞神經系統症狀，但大多數病例更傾向於在疾病進展過程中發生。屍檢證實小細胞肺癌腦轉移常為多發。副腫瘤綜合症也常與小細胞肺癌相關，約10%分泌異常ACTH，有可能伴有糖尿病，但Cushing 綜合徵少見，15%因分泌抗利尿激素（ADH）導致水腫， 副腫瘤綜合症亦可引起神經學症狀，可累及神經系統的任何部位，如腦、脊髓、周圍神經、神經-肌肉接頭和肌肉等。
與其他類型非小細胞肺癌相比，大細胞肺癌臨床症狀並無特殊之處。常見的症狀有：咳嗽（約半數以上肺癌患者在就診時會伴有咳嗽，尤其是典型的刺激性乾咳），痰中帶血和咯血（以痰中帶血為首發症狀的肺癌患者大約占25%～35%），胸痛，發熱（以發熱為首發症狀的肺癌患者大約占20%左右），氣促（大約6.6%的肺癌患者以氣促為首發症狀）。大細胞肺癌異位激素分泌較為少見。
疾病危害
小細胞肺癌是肺癌中最兇惡的，常在疾病診斷時即已發生遠處器官轉移，其對放化療均比較敏感，經放化療後腫瘤體積明顯縮小，但常在短期內復發。
大細胞肺癌預後較同樣分期的鱗癌或腺癌差，放化療敏感性亦較鱗癌和腺癌差。
疾病診斷
輔助檢查
小細胞肺癌表現為肺門或周圍腫塊常伴有縱隔淋巴結腫大和肺葉萎陷。放射學檢查常不能檢測出原發性腫瘤。與胸部X線相比，CT掃描可在觀察縱隔淋巴結侵犯和上腔靜脈破壞方面提供更詳細的信息。周圍型小細胞肺癌的影像學表現無法與其它腫瘤相區分。鑒於小細胞肺癌的常見部位，纖維支氣管鏡活檢常可明確其病理診斷。
很難通過影像學檢查將大細胞肺癌與其他類型非小細胞肺癌鑑別開來。相比無明顯差別。除基底樣癌以外，多為外周型病變，需行CT引導下經胸壁細針穿刺活檢方能病理診斷。
由於肺癌易轉移至肺外器官，故頭顱MRI、腹部B超、頸部B超、骨掃描也是常用到的檢查方法。近年來，PET/CT越來越廣泛的套用於臨床工作當中，其優點是可以了解全身各個器官是否受到腫瘤侵襲，了解腫瘤代謝情況，大大提高肺癌臨床分期的準確性。
大體病理
腫瘤常呈白褐色，質地較軟，易碎，常位於肺門周圍，腫瘤廣泛壞死，常伴淋巴結侵犯。腫瘤常在黏膜下沿支氣管環狀擴散。僅5%的小細胞肺癌表現為類圓形周圍型病變。
典型的大細胞肺癌為體積較大的外周型腫物，亦可侵犯亞段或較大的支氣管。腫物常侵犯髒層胸膜、胸壁或毗鄰組織結構。腫瘤切面多為粉紅或棕褐色，常伴壞死，偶有出血，空洞形成較少見。大細胞神經內分泌癌多為外周型，而基底樣癌多侵犯支氣管壁生長。
細胞學
小細胞肺癌塗片表現為疏鬆的和不規則的或合胞體樣的細胞簇，也可表現為單個腫瘤細胞呈線狀排列。在粘附性細胞聚集物中可觀察到明顯的核切跡。核分裂象易見。每一個腫瘤細胞的核/漿比較高，外形呈橢圓形至不規則形。由於惡性細胞核的脆性，在所有類型的切片上常可見到條紋狀染色質，特別是在抽吸活檢和刷取標本中。另外，切片背景中常存在凋亡小體和顆粒性壞死碎屑。
大多數大細胞肺癌沒有標誌性的細胞學特徵。大部分細胞塗片具有合胞體，少部分塗片細胞為分散狀。腫瘤細胞邊界不清，合胞體分布雜亂。細胞核形態各異，染色質分布亦不均勻，核仁通常十分顯著。細胞質為嗜鹼性，核漿比較高的細胞少見。大細胞神經內分泌癌具有神經內分泌特徵，與小細胞肺癌不同的是其核仁顯著，細胞核直徑是小淋巴細胞的3倍。基底樣癌細胞塗片既有單個腫瘤細胞，又有合胞體聚集。發育良好的細胞核呈柵欄狀排列，可看作是一些合胞體的邊緣。淋巴上皮癌樣癌具有凝聚性的平坦合胞體。腫瘤細胞呈紡錘形，具有大的孤立性細胞核，核仁巨大，常混有大量的小淋巴細胞。
組織病理學
小細胞肺癌具有與其它神經內分泌腫瘤相同的結構，如巢狀、小梁狀、周圍柵欄狀和玫瑰花狀。層狀生長也是一種常見方式。腫瘤細胞常小於靜止期小淋巴細胞的3倍，具有圓形、橢圓形或梭形細胞核，胞漿稀少，核染色質呈細顆粒狀，核仁缺乏或不顯著，細胞邊界不清，核切跡常見，核分裂速度快，每平方厘米超過30個核分裂象。在較大的標本中腫瘤細胞更大，可見散在的多形巨細胞，染色質疏鬆，核仁明顯，壞死廣泛，細胞凋亡活躍，可見擠壓現象及血管周圍鹼性DNA殼形成。
大細胞未分化癌是一種排除鱗癌、腺癌以及小細胞肺癌的分化差的腫瘤，. 常由片狀或巢狀大多邊形細胞組成，具有囊狀細胞核，核仁顯著，細胞質中量。在超微結構中常有極少的鱗狀或腺狀分化.
免疫組化
當光鏡下診斷為小細胞肺癌時，電鏡觀察表明至少在三分之二的病例中存在直徑約100nm的神經內分泌顆粒。大多數病例免疫組化提示CD56、 嗜鉻粒蛋白和突觸素陽性。少於10%的小細胞肺癌所有神經內分泌標記物均為陰性。90%以上TTF-1陽性。
鑑別診斷
小細胞肺癌需同中央型鱗癌鑑別，兩者同為肺門旁腫物，病變沿支氣管壁蔓延生長，常有淋巴結侵犯。病理診斷方面，小細胞肺癌需同其它神經內分泌腫瘤、“小圓藍細胞腫瘤”和原發性或轉移性非小細胞癌相鑑別。細胞角蛋白、白細胞共同抗原、神經內分泌標記物和TTF-1是常用的鑑別診斷工具。典型類癌和不典型類癌的壞死程度、核分裂象和凋亡活性與小細胞肺癌顯著不同。 小圓藍細胞腫瘤核分裂象較小細胞肺癌低，小圓藍細胞腫瘤CD99陽性，細胞角蛋白或TTF-1呈陰性。Merkel細胞癌CK20陽性、CK7或TTF-1陰性，通過該特徵可與小細胞肺癌鑑別。小細胞肺癌和非小細胞肺癌很難從形態上區分。質量良好的HE染色切片和固定良好的組織十分重要。鑑別時需綜合細胞大小、核漿比、核染色質、核仁和核切跡等因素。高質量的細胞學標本可以更好的表現出腫瘤細胞的形態特徵。
大細胞肺癌的鑑別診斷包括分化差的鱗癌和實體型腺癌，鑑別點在於分化差的鱗癌具有角質灶和/或細胞間橋，實體型腺癌至少2個高倍視野中含有不少於5個粘液滴。
急救措施
由未分化癌引發的急症可分為三類：第一類是阻塞性腫瘤急症，是因為腫瘤的團塊部分或全部壓迫到人體的某個器官所造成的。第二類是代謝性腫瘤急症，是因為腫瘤分泌某種激素類似物，造成人體代謝失衡所造成。第三類則是與治療相關的腫瘤急症。常見的肺癌急症處理原則如下：
（1）惡性心包積液或填塞
此急症的發生原因在於腫瘤細胞轉移至心包膜，產生心包積液，進而導致心臟受壓，無法發揮正常泵功能。患者因心功能不良，產生呼吸困難、咳嗽、四肢發紺、冰冷，甚至胸痛症狀。在診斷上，胸部X光、心電圖、超聲心動、胸部CT等可作出明確的診斷。在治療上，最重要的是立即將心包積液抽出來，必要時可將導管暫時留置於心包膜腔內，也可考慮注入化學藥物以減少再次心包填塞的機會。然後再做針對性治療，如化療及放療等。
（2）上腔靜脈阻塞綜合徵
此急症好發在小細胞肺癌患者。發生的原因在於腫瘤本身或其轉移淋巴結壓迫上腔靜脈，甚至造成上腔靜脈回流受阻。上腔靜脈發生部分或全部阻塞時，患者會發生包括面部（特別是眼睛）、頸部、上肢水腫等，患者還會出現頭痛、流眼淚、呼吸困難，更嚴重者會因腦部嚴重的充血、水腫導致意識不清、癲癇等症狀。在診斷上，胸部X光及CT，配合患者的症狀即可正確的診斷。對於上腔靜脈阻塞患者，介入治療置入上腔靜脈支架往往能迅速改善上腔靜脈回流受阻情況，一點程度上改善臨床症狀，然後再進行針對腫瘤的治療，包括化療、放療等。這類患者應臥床、拾高頭部及吸氧，這樣可減輕低心臟輸出和降低靜脈壓。利尿劑和限制鹽的攝入能使水腫減輕。激素能抑制正常組織內的炎性反應從而減輕壓迫。如患者處於高凝狀態，必要時可給一定的抗凝治療。患者應通過下肢靜脈輸液，以避免加重症狀及導致靜脈炎。
（3）脊髓壓迫
脊髓壓迫大多是因腫瘤轉移至脊椎，造成脊椎骨折，進而壓迫脊髓。患者一開始的症狀包括背痛，及沿皮節分布、由神經根病變造成的疼痛，或是感覺及運動的異常等。更進一步則會造成下肢無力、癱瘓，大小便失禁等。此症須儘快處理，否則就會造成不可逆的神經損害，如永久的大小便失禁、下肢癱瘓等。在診斷上，脊椎X光、MRI可獲得正確的診斷。一旦確診，應先給予患者高劑量的類固醇，同時安排放療、手術或化療等，儘快搶救患者免於永久的神經損害。治療目的在於：①恢復神經功能；②控制局部腫瘤；③保持脊椎穩定性④緩解疼痛。
（4）高血鈣症
患者可能發生的症狀表現包括：多尿、口渴、脫水、體重下降、噁心、嘔吐、便秘、全身虛弱無力、皮膚癢等，更嚴重者甚至發生心律不齊或意識改變。在診斷上，血液檢查配合臨床症狀即可診斷高血鈣症。若是高血鈣，應儘快給予患者大量輸液，並給予利尿劑，將鈣從尿中排出。同時可用雙磷酸鹽類藥物降低骨骼中破骨細胞的活性，還可使用類固醇等藥物。通常血鈣降低，患者的症狀就能很快地緩解。
疾病治療
藥物治療
局部晚期或已發生轉移的小細胞肺癌患者應行化療。目前常用的化療方案是以鉑類為基礎的兩藥聯合方案，如依託泊苷+順/卡鉑。對於術前新輔助化療後採取手術治療的患者，需術後繼續行輔助化療。
對於不可切除的局部晚期大細胞肺癌，目前的治療方案為含鉑方案的化療加放射治療聯合，但大細胞肺癌放化療敏感性均差於其它類型非小細胞肺癌。Ⅳ期大細胞肺癌應以化療為主要手段，如存在EGFR基因突變，可行靶向治療，治療目的為延長生命，提高生活質量。
手術治療
臨床分期T1-2N0的小細胞肺癌患者可採取手術治療。手術可以證實小細胞肺癌診斷，術後聯合放化療可以減少局部復發率。對於已經存在縱隔淋巴結轉移的小細胞肺癌患者，單純手術並不能提高生存率，所以，在開胸手術前行縱隔鏡檢查，以排除縱隔淋巴結轉移是十分必要的。對於混合型小細胞癌，對待手術治療應採取更積極的態度，因為非小細胞肺癌成分對化療的敏感性明顯低於小細胞肺癌。對於化療後緩解，但局部仍有對化療不敏感病灶的患者，可考慮手術治療，因為對化療不敏感的病灶有可能是未知的混合成分。對於部分病例，可採用術前新輔助放化療後再行手術的治療方案。
大細胞肺癌的治療原則與其它非小細胞肺癌無差異。 Ⅰ期大細胞肺癌首選手術治療。手術方式為肺葉或全肺切除加肺門及縱隔淋巴結清掃術。如心肺功能差，可行局限性肺切除術。完全性切除的ⅠA期肺癌，術後不行輔助放療或化療，對於ⅠB期肺癌，輔助化療仍有爭議。Ⅱ期大細胞肺癌首選手術治療。完全性切除Ⅱ期患者，建議行術後輔助化療。 IIIA期大細胞肺癌中T3N1M0治療原則同II期。對於可切除的N2局部晚期大細胞肺癌，目前的治療為新輔助化療加手術治療或手術治療加輔助化療。
介入治療
通過動脈介入手段給予化療是針對中心型肺癌的一種治療手段，尤其對於那些有獨立供血動脈的病灶更有優勢。對於某些肺癌急症，如上腔靜脈梗阻綜合徵，介入治療能一定程度上恢復上腔靜脈回流通暢，減輕症狀，贏得進一步放化療的治療時間。
其他治療
放療也是小細胞肺癌常用的治療手段，放療與化療聯合往往能提高局部控制率。由於小細胞肺癌常發生腦轉移，對於化療完全緩解的患者，建議進行預防性全腦照射，即使手術完全切除的早期小細胞肺癌患者，也推薦預防性全腦照射。
如大細胞肺癌術後病理報告有腫瘤殘留者，應給予局部根治劑量放療；對於 T4N0-1 大細胞肺癌患者，亦可採用新輔助治療（化療、放療或放化療）加手術治療。不可切除者的治療為含鉑方案的化療加放療。
疾病預後
以下因素常與小細胞肺癌預後不良相關：臨床分期為廣泛期、患者PS評分差、血清LDH或鹼性磷酸酶升高、血漿白蛋白和血鈉低。少數早期外周型小細胞肺癌可成功切除。
因為多項研究對肺大細胞癌診斷標準不一，故生存率差異較大，總體來說，肺大細胞癌預後較差，局限期病變手術切除後5年生存率為62.5%，可切除病變5年生存率為35%，低於I-II期的鱗癌及腺癌。Ras和P53突變可能是I期腫瘤的預後不良因子。
疾病預防
1. 吸菸者儘早戒菸；不吸菸者不嘗試吸菸，還要勸告周圍菸民努力戒菸，保護自己免受“二手菸”的危害。
2.治理大氣污染，減少碳排放； “霧霾”天氣時應避免戶外活動，出行最好也戴上口罩、紗巾，以防止吸入過多的污染物。
3.烹飪時使用高質量的食用油，不要使油溫過高，儘可能不超過200℃（以油鍋冒煙為極限）；廚房常通風，下廚時開足排油煙裝置通風，烹飪結束後繼續排油煙最少10分鐘。
4.冬季不在室內燃煤取暖。
5.裝修房屋後，最好請專業機構對室內污染進行檢測，並加強通風，降低室內氡濃度；
6.在工業生產中，工藝改造，加強個人防護，杜絕有害物質泄露，減少接觸致癌因素的機會。
7.多吃新鮮蔬菜水果；
8.自我減壓，保持心情愉快。
併發症
有時肺癌會發生一系列嚴重併發症，甚至可迅速威脅病人的生命，必須緊急處理。這些急症包括：（1）肺癌病灶內血管潰破導致的突發大咯血；（2）阻塞性肺炎等嚴重感染導致的持續高熱，甚至發生感染性休克；（3）肺癌轉移至腦引起的顱內高壓綜合徵，重症可危及生命；（4）肺癌轉移至心包引起大量心包積液所致的心悸、氣短、血壓降低甚至休克；（5）肺癌或其轉移灶壓迫上腔靜脈，引起上腔靜脈綜合徵，導致頭頸水腫、脹痛，甚至呼吸困難、神志不清等；（6）由於痰阻或咯血凝塊阻塞氣管、支氣管導致窒息；（7）肺癌細胞分泌激素引起低血糖、低血鈣、高血鈣、低血鉀、高血鉀、低血鈉、低血磷等代謝紊亂所致的頻繁嘔吐、暈厥、精神錯亂、心律失常等；（8）肺癌轉移至脊椎引起脊髓受壓導致的肢體感覺和運動障礙，甚至截癱、大小便失禁等；（9）大量胸腔積液可導致呼吸、循環障礙，甚至威脅生命。
專家觀點
（1）肺未分化癌總體而言，惡性程度高，預後較差，其中小細胞肺癌對放化療敏感，但緩解後易復發；大細胞肺癌對放化療敏感性均較低，療效較同分期其它類型非小細胞肺癌更差。
（2）早期無淋巴結轉移及遠處轉移的小細胞肺癌可考慮手術治療；伴有淋巴結轉移及病變廣泛的小細胞肺癌應強調以放化療為主，對於經選擇的病例，在誘導化療或放化療後，可考慮手術治療，但術後仍需重視輔助化療的作用。
（3）大細胞肺癌治療原則與其它類型非小細胞肺癌相同，但大細胞肺癌放化療療效均較差。
