老年人糖尿病周圍神經病

症狀體徵

在老年人，由於糖代謝紊亂常常很輕微，不易被觀察到，周圍神經病可能是糖尿病的主要臨床表現。病變可累及感覺、運動和自主神經，從而出現各種各樣的臨床表現，但總體上可分為左右對稱的多發性神經病變和非對稱性單神經病變。

1.多發性神經病變  感覺障礙常呈典型的手套或襪套樣觸、痛、溫度、位置和振動覺的減退或喪失，或有肢體麻木、燒灼、發冷、蟻走感等感覺異常及皮膚觸覺敏感。發病隱襲，症狀持續。深部的痙攣樣或劇烈的疼痛可發生於四肢，典型的為夜間加重。當深感覺損害時，病人常感肢體沉重，踩棉花感和發生步態不穩。

運動障礙表現為不同程度的下運動神經元性癱瘓，足的伸趾短肌背伸不充分系一早期症狀。手、足的骨間肌萎縮可造成爪形畸形。可以隱襲地發病，也可以迅速發病並迅速惡化。

腱反射障礙表現為其減弱或消失。踝反射消失較早，繼之膝反射可消失，然後上肢反射消失。

自主神經功能障礙可表現為汗閉或多汗及皮膚、指甲的營養障礙，如表皮粗糙，指甲乾癟、變脆，角化過度，營養性潰瘍等。

一種疼痛性糖尿病多發性神經病變的特殊表現是糖尿病神經病變惡病質綜合徵，其為老年人患有輕症糖尿病伴多發神經病變，並有肢體的疼痛、畏食、憂鬱、失眠及明顯的體重下降，而臨床上已排除了惡性腫瘤和其他消耗性疾病。其發病機制尚不清楚，有的學者推測系丘腦下部的功能障礙。

糖尿病性多發性神經病變可長時期無明顯症狀和體徵，但其臨床症狀一旦明顯，在許多病人中則引起長期嚴重的殘廢，主要是由於疼痛及感覺的喪失。足部因感覺減退使其反覆地受創傷，形成無痛性、穿通性、“營養性”潰瘍。此又極易造成足部深筋膜腔隙嚴重的壞死性細菌感染和骨髓炎。另外，大約有1%的病人，其大多數為50歲以上，伴有15年糖尿病病程者，可發生隱襲的中間跗骨、跖-趾骨和較少見的踝部及關節處的無痛性破壞，造成明顯的足畸形，也即夏科神經關節病變(Charcot’s neuroarthropathy)。

2.單神經病變及多發單神經病變

(1)腦神經單神經病變：以動眼神經受累為最常見，有明顯的眼瞼下垂及眼球運動障礙，但瞳孔一般豁免。眼運動障礙一般在1天或數天內達到高峰，持續數周后逐漸恢復，在3～5個月內完全恢復。發病機制現一般認為系由於微血管病變引起動眼神經缺血所致，由於支配瞳孔的纖維位於動眼神經的周邊部位，對缺血的影響比中心部位為輕，因此多數豁免。其他易發生病變的腦神經有展神經及面神經等，單獨的滑車神經受累很罕見。

(2)近端運動神經病變：又稱“糖尿病性肌萎縮”。其發病機制可能是供養神經的血管病變而引起的多發微梗死。多見於50歲以上的病程較久，糖尿病也較重的病人。一般呈急性或亞急性發病。先感無力，2～3周出現明顯萎縮，主要累及股四頭肌、髂腰肌及大腿內收肌。屈組肌群如臂肌、繩肌及腓腸肌則較少受累。運動症狀主要為受累側膝關節不穩、站立及行走困難，特別是上台階困難。一般均有疼痛，為深部的持續的鈍痛，也可呈燒灼樣痛，晚上為重。疼痛開始於受累側下背或臀部，或從髖擴展至膝。皮膚無明顯的感覺異常。部分病例有跖反射陽性反應。

(3)軀幹神經病變：即胸腹部神經病變。多見於50歲以上長期糖尿病患者。可突然發病，疼痛和感覺異常是最早的症狀。疼痛常為深部的鈍痛，也可為鑽痛、刺痛或燒灼樣痛。一般均為單側或主要為一側。因此易與心絞痛、肺部或胃腸道的症狀相混淆。夜間最重，一般咳嗽用力無影響。痛可出現於1個或數個皮膚節段，檢查時可以發現於疼痛最重的節段對針刺有感覺異常，一般於胸、腹的前部為明顯。可能有同側的腹肌力弱，由於腹肌的鬆弛，導致局部的膨出。

3.糖尿病性自主神經病變

(1)心血管系統：①心率異常：主要有兩種表現：一是安靜時心動過速，二是固定心率，指對各種刺激時心率的變化明顯較正常人為少。②姿勢性低血壓：指由臥位改變為站立位時收縮壓下降超過(4kPa)30mmHg。病人可出現姿勢性無力、頭暈、視力障礙，甚至暈厥。其發生的機制主要是反射性代償性血管收縮機制有障礙。

(2)胃腸系統：自主神經病變可累及胃腸道任何部分，出現食欲不振、噁心、嘔吐、腹瀉、便秘等症狀。

(3)泌尿生殖系統：

①膀胱功能異常：病人早期表現為排尿間隔延長，清晨尿量增大。以後逼尿肌受累，尿流變弱，排尿時間延長，排尿時需要更用力，以及排不乾淨、滴瀝等現象。晚期則出現尿瀦留及溢出性尿失禁。

②性功能障礙：為男性糖尿病患者自主神經病變的最常見症狀之一，多數有陽萎、精子減少等，呈男性不育症。女性患者性功能障礙一般較輕微，表現為性慾降低，月經紊亂。

(4)低血糖反應：正常情況下，血糖降低時會出現輕度的副交感反應，繼以交感反應。因而病人會感知低血糖，並提供拮抗機制避免發生低血糖昏迷。即副交感反應通過迷走使胰高血糖素釋放；交感反應通過使腎上腺素釋放，促進肝糖原分解。而自主神經病變病人可能喪失早期的交感反應，因而出現低血糖而不自覺，並由於上述拮抗功能的不足，可以無症狀而突然進入低血糖昏迷。

用藥治療

糖尿病性周圍神經病變的治療應針對其發病機制進行綜合治療，主要包括控制血糖，改善神經供血，高肌醇飲食，醛糖還原酶抑制劑治療，同時針對疼痛和自主神經障礙等進行對症治療。

1.高血糖的控制  總的來講，周圍神經病變與高血糖有關，即使是近期出現的高血糖症，仍可使神經傳導速度減慢。高血糖糾正及時，傳導速度的減慢很快得以改善。故良好的血糖控制是防治周圍神經病變的基本措施。

2.醛糖還原酶抑制劑(ARI)  上述代謝紊亂機制為ARI治療糖尿病性神經病變奠定了藥理學基礎。目前臨床研究較多的ARI類藥物是托瑞司他(tolrestat)。動物實驗證實該藥對醛糖還原酶有很強的抑制作用，臨床使用也可使輕中度糖尿病性神經病變患者的主觀症狀和客觀檢查得到改善，主要不良反應是轉氨酶的升高。

3.鈣拮抗劑  使用鈣拮抗劑是近期內糖尿病性周圍神經病治療學上的重要進展。其中以尼莫地平為代表。在鏈佐星(STZ)誘發的糖尿病大鼠，尼莫地平不僅對神經病變的發生有預防作用，還可使已經發生的神經病變有所改善。可能與以下機制有關：①增加神經血流量，改善神經缺血缺氧。②增加神經內毛細血管密度，促進微血管生長。③改善神經突觸前腎上腺素能反應。④直接的神經保護作用，主要依賴於特異性阻滯神經鈣內流。

4.神經生長因子  神經生長因子的降低在糖尿病性周圍神經病變發生中起一定作用。Apfel等報導外源性給予神經生長因子能預防鏈佐星(STZ)誘發的糖尿病大鼠背根神經節P物質和降鈣素基因相關肽的降低，對周圍神經起到營養、再生、修復及功能維持作用。

5.神經節苷脂  神經節苷脂屬於神經糖鞘脂類，在正常情況下存在於神經元(軸突)膜上，在神經傳遞和神經受體功能方面起重要作用。已有大量的研究證實，神經節苷脂能滲透到周圍神經的神經元鞘膜中，進人軸突膜後，激活有關的酶系，使軸突膜內外離子平衡，促進神經生長，改善神經傳導速度，促進受損的神經得以修復。外源性給予神經節苷脂治療糖尿病大鼠，能增加其神經傳導速度，改善軸索形態，這些作用與提高Na＋-K＋-ATP酶活性有關。  

6.谷胱甘肽  谷胱甘肽是重要的自由基清除劑，可直接使自由基還原或促進超氧化物歧化酶合成。高糖可使組織谷胱甘肽代謝異常，導致谷胱甘肽依賴性H2O2降解機制受到損害，從而使神經組織等更易受到損傷。早期外源性給予糖尿病大鼠谷胱甘肽，能部分預防糖尿病性周圍神經病的發生，但較遲治療對已有的神經病變治療價值有限。

7.針對疼痛及自主神經障礙等進行對症治療  神經病變的疼痛對普通的止痛劑有效，但對有嚴重症狀者，給予卡馬西平2～3次/d，夜間加用阿米替林常有效。也可合用阿米替林和氟奮乃靜。嚴重的單神經病變的疼痛尚可行封閉、針灸治療。糖尿病自主神經病變的治療比較困難，直立性低血壓可以採取機械擴容和血管收縮辦法。糖尿病腹瀉可短期試用減少腸蠕動藥物。膀胱功能障礙可試用膽鹼能藥物等等。

飲食保健

老年糖尿病患者有其特殊的生理、病理特點，其飲食控制也不同於中年人。飲食治療目的仍然為了降低血糖、血脂、血壓和維持正常體重，但其安排方法有所不同。老年人對低血糖的耐受性差，極易發生低血糖反應，故對飲食控制不宜過於嚴格。對於胃腸消化功能差的患者，應鼓勵他們進食，可採用少量多餐。老年糖尿病患者多合併有心、腦，肝、腎損害，飲食宜清淡，少食肥甘厚味，宜低脂、低鹽、戒酒等。由於腎損害，蛋白質丟失較中年人明顯增多，且因消化功能差，微量元素的吸收不足，故多見老年患者骨質疏鬆、肌肉萎縮、抵抗力差，往往易合併感染。骨折等，所以需增加蛋白，特別是優質蛋白的補充。老年患者肥胖者較少，飲食控制減輕體重不宜過於嚴格，其目標是基本接近標準體重，不能一味減肥造成營養不良，從而出現疲乏無力、頭暈、心慌等症，影響患者堅持飲食治療的信心。　  控制飲食使血糖維持在正常水平是治療和預防糖尿病周圍神經病的根本原則。不宜吃的食物有：

Ⅰ。易於使血糖迅速升高的食物：白糖、紅糖、冰糖、葡萄糖、麥芽糖、蜂蜜、朱古力、奶糖、水果糖、蜜餞、水果罐頭、汽水、果汁、甜飲料、果醬、冰淇淋、甜餅乾、蛋糕、甜麵包及糖制糕點等。

Ⅱ。易使血脂升高的食物：牛油、羊油、豬油、黃油、奶油、肥肉，對富含膽固醇的食物，更應特別注意，應該不用或少用，防止動脈硬化性心臟病的發生。

Ⅲ。不宜飲酒。因為酒中所含的酒精不含其他營養素只供熱能，每克酒精產熱約7千卡(294焦)，長期飲用對肝臟不利，而且易引起血清甘油三脂的升高。少數服磺脲類降糖藥的病人，飲酒後易出現心慌、氣短、面頰紅燥等反應。注意，胰島素的患者空腹飲酒易引起低血糖，所以，為了病人的安全還是不飲酒為佳。

適宜吃的食物：    主要是可延緩血糖、血脂升高的食物。

大豆及其製品：這類食品除富含蛋白質、無機鹽、維生素之外，在豆油中還有較多的不飽和脂肪酸，既能降低血膽固醇，又能降低血甘油三脂，所含的谷固醇也有降脂作用。

粗雜糖：如莜麥面、蕎麥麵、熱麥片、玉米面含多種微量元素，維生素B和食用纖維。實驗證明，它們有延緩血糖升高的作用。可用玉米面、豆面、白面按2：2：1的比例做成三合面饅頭、烙餅、麵條，長期停用，既有利於降糖降脂，又能減少飢餓感。

應少吃或不吃水果。因水果中含有較多的碳水化合物，並且主要是葡萄糖、蔗糖、澱粉。食後消化吸收的速度快，可迅速導致血糖升高，對糖尿病病人不利。所以糖尿病一般不宜多吃水果。但是由於水果中含有較多的果膠，果膠有延緩葡萄糖吸收的作用，因此，在病情穩定時可以少吃一些水果。

吃水果時，要以含糖量低為選擇原則。同時，還要根據其含糖量，計算其熱能。換算成主食，減少或扣除主食的量，以保持總熱量不變。不宜每餐都吃水果，一般認為在兩餐之間(血糖下降時)少量服用較為合適。有考營養成分表，根據病情酌情選用。

糖尿病病人還應限制飲食中膽固醇的含量。因糖尿病病人病情控制不好時，易使血清膽固醇升高，造成糖尿病血管併發症，不病性冠心病等。所以糖尿病病人飲食中要限制膽固醇的進量，一般主張膽固醇的限量為每日低於300毫克。故臨床應不用或少用肥肉和動物內臟，如心、肝、腎、腦等，因這類食物都富含較高的膽固醇。而就多吃瘦肉和魚蝦等，此屬高蛋白低脂肪食物。

嚴格控制飲食是治療糖尿病的先決條件，也是最重要的一環。醫生在臨床實踐中發現，患者往往因為飲食控制不好而藥物不能發揮應有的療效。

預防護理

嚴格飲食控制及控制血糖是預防糖尿病周圍神經病的根本措施。

病理病因

老年糖尿病周圍神經病，糖尿病是最常見的致病原因。本病的發生與胰島素缺乏，高血糖代謝紊亂有關。

疾病診斷

臨床與腫瘤相關性周圍神經病，尿毒症周圍神經病相鑑別。

檢查方法

實驗室檢查：

血糖、尿素氮、肌酐升高、血液鉀、鈉、氯異常。

其他輔助檢查：

神經組織活檢、肌電圖檢查、神經電生理檢查見異常。

併發症

常見並發有足潰瘍、關節病變和交感自主神經功能不全、動眼神經和展神經受損、呼吸、心肌驟停等。

預後

糖尿病周圍神經病一般不十分嚴重，但明顯的自主神經病變發展10年內有30%～50%的患者死亡，有體位性低血壓的患者病死率最高。

發病機制

近年來，隨著糖尿病及其併發症基礎研究的進展，如神經病變超微結構觀察和酶動力學研究等，對糖尿病神經病的發病機制加深了認識。儘管糖尿病性周圍神經病變的病因及發病機制至今尚未完全闡明，但近來普遍認為其發生與多種因素共同作用有關，其中以血管與代謝紊亂機制最為重要。

1.血管機制  從糖尿病動物模型和糖尿病患者組織活檢中得出，與糖尿病周圍神經病變發生較密切的是小血管，尤其是微血管病變，主要表現有毛細血管基底膜增厚，面積擴大，血管內皮細胞增生或肥大、水腫以及透明變性，糖蛋白沉積，管腔狹窄，從而導致神經缺血缺氧。另外，神經缺血缺氧可能還與糖尿病高血糖所致高滲狀態引起血液流變學改變有關，如血液黏滯度增高，紅細胞變形能力降低，糖基化蛋白產物形成等。在鏈脲佐菌素(streptozotocin，STZ)誘發的糖尿病鼠中，神經血流量減低至正常的2/3。同時通過臨床和動物模型觀察證明，予以前列腺素E2、血管緊張素轉換酶抑制劑以及鈣離子拮抗劑可舒張血管平滑肌，擴張血管，增加血流量，使糖尿病神經病患者或大鼠的神經傳導功能等得以恢復和改善，更進一步說明了糖尿病神經病變的發生與血管病變所致神經缺血缺氧有關。大多單神經病變可能較多支持血管供血不足引起的血管機制。

2.代謝機制  糖尿病長期高血糖狀態導致一系列的代謝紊亂，異常的代謝產物直接損傷神經，影響神經的營養和血供，進而引起機體的免疫應答，最終導致糖尿病神經病變的發生。多數雙側對稱性多神經病變支持此學說。

(1)多元醇代謝通路的活性增高：在多元醇代謝途徑中醛糖還原酶(aldose reductase，AR)是一種高度底物依賴酶，正常情況下AR活性很低，但在糖尿病高滲狀態下，AR活性大大提高，神經組織內較高的葡萄糖被還原生成較多山梨醇，且山梨醇必須經脫氫酶轉化為果糖方能漸漸氧化，而此時山梨醇脫氫酶活性降低，故導致山梨醇在細胞體內大量蓄積。山梨醇的蓄積，一方面直接作用於神經細胞，使其滲透壓升高，神經細胞腫脹變性壞死。另一方面，高血糖情況下，葡萄糖能競爭性地抑制神經組織攝取肌醇，同時由於山梨醇通路活性增強，肌醇合成減少，二者使神經細胞的肌醇水平大大下降，細胞合成的肌醇磷脂隨之減少，其代謝產物也相應減少，進一步使蛋白激酶-C(protein kinase C，PKC)活性下降，最終導致Na＋-K＋-ATP酶活力降低，後者的變化將阻滯胞膜的去極化，從而影響神經衝動的正常傳導。該酶活性下降，必然導致神經傳導速度減慢，嚴重時，胞內鈉離子濃度升高，朗飛結水腫，引起脫髓鞘改變；同時，PKC活性的降低會影響胞內其他酶的活性，導致神經細胞對胺基酸等營養物質攝取減少，能量利用下降，使神經營養功能受損。

（2)蛋白質糖基化：體內的葡萄糖、果糖等可與機體內的各種蛋白質尤其是長壽命的蛋白質發生非酶的糖基化作用。神經結構蛋白的糖基化是形成糖尿病周圍神經病的重要原因之一，當血漿蛋白及白蛋白被糖基化後其具有滲透性，而血管壁細胞及基底膜被糖基化則滲透屏障被破壞，於是滲透性物質進入神經內膜，加速神經纖維的變性。髓鞘蛋白的糖基化使脫髓鞘的纖維對外界損害更加敏感。神經束膜的糖基化由於通透性的改變導致神經束膜動脈的壓迫而進一步使神經內膜缺血。另外，微管、神經絲的糖基化改變了細胞磷酸化及去磷酸化循環，嚴重影響軸索傳導，導致遠端軸索營養缺乏而致軸索萎縮。Ryle等證明，周圍神經系統較中樞神經系統的結構蛋白更易受到糖基化的損害，這與臨床上糖尿病更易引起周圍神經病是一致的。

(3)脂代謝異常：實驗發現糖尿病患者神經的脂質合成異常和組成髓鞘的脂質比率異常，產生突觸的功能喪失與皺縮變性。但尚未得到一致的認識。

(4)前列環素的減少：前列環素(PG12)為作用很強的血小板聚集抑制物，可防止血管管腔內血小板及其他血細胞聚集於內皮上，並通過增加血管平滑肌細胞內的cAMP使局部血管舒張。而血小板生成血栓素(TXA2)(與PGI2來自同一前體)則可誘導血小板聚集及血管收縮。二者的作用相反，正常時保持動態平衡。糖尿病時，由於花生四烯酸代謝異常導致PGI2與TXA2的比例失調，血小板合成TXA2增多，血管內皮細胞生成PGI2受抑制，使血小板呈現高凝狀態，微血管收縮性增強，神經組織缺血，導致糖尿病周圍神經病的發生。

3.神經營養因子減少機制  神經營養因子是一種促進神經元存活，形態發展及生理功能分化的蛋白質，其中以神經生長因子(nerve growth factor，NGF)較重要。NGF為感覺神經元和交感神經元維持正常功能所必需，尤其是細纖維的感覺神經元。動物實驗證明，糖尿病大鼠NGF的神經軸索轉運明顯降低，NGF敏感神經元及其支配的靶器官內源NGF水平明顯降低，以及靶組織NGF-mRNA表達的減少，均提示NGF的減少與糖尿病發病機制有關。