群多普利為血管緊張素轉換酶抑制劑，在體內轉化成群多普利酸後發揮作用。對ACE有高度親和力,為強效、長效ACE機製劑.臨床主要用於治療動脈高血壓,對其他類型高血壓也有一定療效,且口服起效快、作用時間長、不良反應少。此外還可以治療充血性心衰和心肌梗死
基本介紹
- 中文名：群多普利
- 中文別名： 泉多普利
- 英文別名： Gopten、Odrik
- 詳細信息： 藥理藥動
合成路線[1],群多普利相關藥品說明書信息[2,3],
基本信息[1]
中文名稱：群多普利
中文別名：群哚普利；泉多普利；反式多納酸；反式多普利；
化學名：(2S,3aR,7aS)-1-[(2S)-2-[[(1S)-1-乙氧基甲醯-3-苯基-丙基]氨基]丙醯基]-2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氫吲哚-2-甲酸;
或(3ΑR.7ΑS)-1-[N-[1(S)-乙氧羰基]-3-苯丙基]-(S)-丙氨醯八氫吲哚-2(S)-羧酸;
英文名稱：
(2S,3aR,7aS)-1-[(2S)-2-[[(2S)-1-ethoxy-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]amino]propanoyl]-2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydroindole-2-carboxylic acid
CAS號：87679-37-6
分子式：C24H34N2O5
結構式：
分子量：430.53700
精確質量：430.24700
PSA：95.94000
LogP：3.10210
物化性質
外觀與性狀：白色粉末
密度：1.181 g/cm3
熔點：122-123°C
沸點：626ºC at 760 mmHg
閃點：332.4ºC
折射率：1.549
合成路線[1]
1. 3-氯-N-乙醯丙氨酸甲酯的製備
在反應瓶中加入3-氯丙氨酸甲酯鹽酸鹽181g91.04mol)、乙醯氯163.9g(2.08mol)和無水甲苯1500ml,攪拌加熱至回流,回流反應5h直至反應混合物成清澈溶液.反應畢將反應液濃縮至乾,剩餘物用乙酸乙酯/石油醚混合溶劑重結晶,得3-氯-N-乙醯丙氨酸甲酯170g,收率91%,mp104ºC.
2. 3-(2-氧代環己基)-N-乙醯丙氨酸甲酯的製備
在反應瓶中加入上步製備的化合物3-氯-N-乙醯丙氨酸甲酯160g(0.89mol)、1-吡咯基環己烷171.9g(1.12mol) 和無水DMF1200ml,混合均勻後,將該混合物於20~25ºC放置3天.反應溶液在高真空下濃縮,剩餘物中加水600ml後,用濃鹽酸調至pH2.水層用乙酸乙酯提取,合併有機相,用無水Na2SO4乾燥,過濾,濾液濃縮得油狀物3-(2-氧代環己基)-N-乙醯丙氨酸甲酯粗品220g,收率>100%.直接用於下步反應.
3. 3,3a,4,5,6,7-2H-六氫吲哚-2-羧酸鹽酸鹽的製備
在反應瓶中加入上步製備的化合物3-(2-氧代環己基)-N-乙醯丙氨酸甲酯220g(約0.90mol)(粗品)和2mol/L鹽酸1000ml,攪拌加熱至沸回流,攪拌回流反應2H.將反應混合物用乙酸乙酯提取,水溶液相濃縮,殘留量的水加入甲苯三次,真空共沸蒸餾除去,得黃色油狀物3,3a,4,5,6,7-2H-六氫吲哚-2-羧酸鹽酸鹽210g,收率>100%,該品冷卻靜置可結晶固化.
4. DL-2β,3αβ,7αa-八氫吲哚-2-羧酸的製備
在氫化反應瓶中加入上步製備的化合物3,3a,4,5,6,7-2H-六氫吲哚-2-羧酸鹽酸鹽128g(約0.63mol)、冰乙酸700ml和Pd/C(10%)4g,攪拌下用N2置換瓶中空氣3次,用H2置換N2後,通H2常壓室溫氫化反應.反應畢,過濾掉催化劑,濾液濃縮至乾,剩餘物加熱乙醇500ml溶解,將溶液冷卻至-20ºC,化合物DL-2β,3αβ,7αa-八氫吲哚-2-羧酸的異構體(2αβ,3αβ, 7αβ-八氫吲哚羧酸)被沉澱出來,分離後的溶液經濃縮後用異丙醇析晶,過濾,得無色晶體DL-2β,3αβ,7αa-八氫吲哚-2-羧酸280g,mp280ºC
5. DL-2β,3αβ,7αa-八氫吲哚-2-羧酸苄酯鹽酸鹽的製備
在反應瓶中加入苯甲醇14ml(14.58g,134.84mmol)和亞硫醯氯(SOCl2)1.41ml(2.29g,19.27mmol)冷卻至-5ºC~0ºC,再在攪拌下於-10ºC~0ºC加入上步製備的化合物DL-2β,3αβ,7αa-八氫吲哚-2-羧酸1.4g(8.28mmol),加畢,將混合物於0ºC攪拌反應1h.於20~25ºC靜置過夜.於50ºC將反應液中苄醇(苯甲醇)在高真空下蒸餾乾淨,剩餘物加二異丙醚搗碎研磨,過濾,得DL-2β,3αβ,7αa-八氫吲哚-2-羧酸苄酯鹽酸鹽2.5g,收率>100%,該產物為無色晶體(仍系粗品),mp154ºC.可直接用於下步反應.
6. N-(1S-乙氧羰基-3-苯丙基)-S-丙氨醯-2β,3αβ,7αa-八氫吲哚-2-羧酸苄酯的製備
在反應瓶中加入N-(1S-乙氧羰基-3-苯丙基)-S-丙氨酸2.16g(7.74mmol)和無水DMF8.6ml,攪拌懸浮,往該懸浮液加入1-羥基苯並三唑1.06g(7.85mol)、上步製備的化合物DL-2β,3αβ,7αa-八氫吲哚-2-羧酸苄酯鹽酸鹽2.2g(7.45mol)和N-乙基嗎啉1.08ml,攪拌混合,再加入二環己基碳化二亞胺(DCC)1.7g(加DCC時控制內溫為0ºC),加畢,在20~25ºC攪拌反應3.5h.反應混合物用乙酸乙酯200ml稀釋,將產生的二環己基脲沉澱過濾掉,濾液減壓濃縮蒸除溶劑,剩餘物加入乙醚溶解,溶液用飽和NaHCO3水溶液洗滌2次,無水Na2SO4乾燥,過濾,濾液濃縮後剩餘物用矽膠柱色譜分離純化[洗脫劑:乙酸乙酯/環己烷],經後處理得兩部分淡黃色油狀物(比率為1:1),各含目的化合物N-(1S-乙氧羰基-3-苯丙基)-S-丙氨醯-2β,3αβ,7αa-八氫吲哚-2-羧酸苄酯的一個異構體[即(2R,3αR, 7αS)-N-(1S-乙氧羰基-3-苯丙基)-S-丙氨醯-2β,3αβ,7αa-八氫吲哚-2-羧酸苄酯和(2S,3αS,7αR)- N-(1S-乙氧羰基-3-苯丙基)-S-丙氨醯-2β,3αβ,7αa-八氫吲哚-2-羧酸苄酯.
7. (2S,3αR,7αS)-1-[(2S)-2-[[(1S)-1-(乙氧羰基)-3-苯基丙基]氨基]-1-氧代丙基]八氫-1H-吲哚-2-羧酸(群多普利)的合成
在氫化反應瓶中加入(2S,3αS,7αR)N-(1S-乙氧羰基-3-苯丙基)-S-丙氨醯-2β,3αβ,7αa-八氫吲哚-2-羧酸苄酯1.7g(3.26mol)、無水乙醇60ml和10%Pd/C催化劑200mg,用N2置換瓶中空氣3次#用H2置換N2 3次,於25ºC常壓通H2反應2h(攪拌下).反應畢,過濾掉催化劑,濾液濃縮蒸除溶劑,得無色泡沫狀物(2S,3αR,7αS)-1-[(2S)-2-[[(1S)-1-(乙氧羰基)-3-苯基丙基]氨基]-1-氧代丙基]八氫-1H-吲哚-2-羧酸(群多普利)1.2g,收率85.7%(將該泡沫狀目的物製成鹽酸鹽可得無色無定形粉末).[1]
群多普利相關藥品說明書信息[2,3]
用途
本品為非巰基的血管緊張素轉化酶抑制劑,是由群多普利酸(群多普利那,Trandola-Prilat)形成的乙基酯類前體藥物,在體內經肝酶水解成活性代謝物群多普利酸而發揮藥理作用。本品對ACE有高度親和力,比喹那普利、依那普利和卡托普利有更強的ACE抑制作用。正常血壓和高血壓者單次口服本品≥2mg,2-4h內能抑制ACE活性85%-100%；能使總的及活性血漿腎素水平升高,血漿醛固酮水平則通常降低,從而能有效地降低血壓,而對心率、心輸出量和每搏容量幾乎無或全無影響。本品主要用於治療動脈高血壓,對其他類型高血壓也有一定療效,且口服起效快、作用時間長、不良反應少。臨床上還可以治療充血性心衰和心肌梗死。
適應症
本品適用於治療各種程度的高血壓病，有效率為60%～70%，相當於阿替洛爾或硝苯地平緩釋製劑。其特點為末次給藥後作用可維持48h以上，無停藥後的血壓反跳。1日給藥1次時血壓波動小。目前用作為高血壓病治療的二至三線藥。
劑型
膠囊劑：2mg/粒。
片劑：0.5mg/片，1mg/片，2mg/片。
用法用量
1·口服，每次0.5～2mg，每天1次。最多每天4mg。
2·泉多普利不受食物影響，飯前飯後服用均可。
3·治療高血壓時單一劑量是每日 2mg。治療 2～4周后必要時可加倍劑量。腎功能不全者的老年人劑量不須調整。
4·先前用過利尿藥的，劑量應從 0.5mg開始。
5·腎衰病人，如果肌酸酐清除率< 30ml/min，劑量以0.5mg/d 始服。必要時可增至單一劑量每日1mg。
藥理作用
群多普利為一新型長效含羧基（COO）類ACEⅠ，作用比依那普利強2.3～10倍，其本身及吸收後水解活性產物Trandolaprilat均有活性，但活性產物作用為原藥的7倍。
群多普利通過抑制血管緊張素轉化酶(ACE)而維持長效的抗高血壓作用，並能抑制血管緊張素誘導的血壓升高反應，減退心臟肥大，降低左心室重量和右心室的血管緊張素Ⅱ(AGTⅡ)濃度，但對血漿的 AGTⅡE濃度並無影響。
實驗證明，群多普利在有效劑量範圍0.5～2mg內降血壓作用與劑量成正比，只要給予低的闊值劑量即可有效。其作用遠遠強於EnalaPril。
藥動學
本品口服吸收率40%～50%，吸收不受飲食影響。達峰時間約為1h，血漿蛋白結合率為80%。本品吸收後在肝臟水解成群多普利拉，後者達峰時間為6h，血漿蛋白結合率為94%。原藥在體內清除很快，消除半減期僅為0.7h；但群多普利拉的清除慢，穩態時消除半減期可長達24h。群多普利拉主要經尿和糞便排出，腎功能減退者清除減慢。
健康志願者每天口服本品1mg(10例)或2mg(8例)，在第4天達到穩態血濃。群多普利二酸穩態血濃時的血濃度似乎與給藥劑量無關，因為口服1mg/d組或2mg/d組，他們都是平均2.1ng/ml。有效累積濃度的半衰期16h(1mg/d組)和24h(2mg/d組)。AUC0～24h在第1次和第10次給藥後分別為2.02(1mg/d組)和1.9(2mg/d組)。腎功能對群多普利的代謝有影響。
1．絕對生物利用度 .
口服 2mg群多普利膠囊，其吸收度是相同劑量靜脈注射給藥的40%至60%。
2．分布口服2mg泉多普利.
經同位素測知，以群多普利形式存在於血漿中的比例約是80%，其血藥濃度：0.1～1.000ng/ml。以群多普利二酸(trandolaprilat)的形式存在於血漿中的比例是94%，而血藥濃度低，只有0.04ng/m1；群多普利二酸對蛋白質的結合率：白蛋白為82%，糖蛋白18%，脂蛋白和IgG為零。
3．代謝.
口服給藥吸收後，群多普利通過非特異性水解後主要形成它的二酸化合物。小部分以芳香化路徑產生β-內醯胺結構的二種化合物，群多普利的二酮哌嗪衍生物和泉多普利二酸的二酮哌嗪衍生物。但這些代謝物並沒有抑制ACE活性。另一代謝途徑是生成泉多普利和泉多普利二酸的葡糖苷酸共軛衍生物。
4．消除.
群多普利在體內7天后可消除殆盡(99。2±0。3%)：大約1/3從尿中排出，2/3從糞便中排出。48小時之內可消除88。5%的藥物。消除速度很快：它的消除半衰期平均0。7小時，泉多普利單次2mg口服後，24小時累計腎清除率是3。81L/h。
禁忌症
1·腎衰病人如肌酸酐清除率< 30ml/min，劑量應酌減。
2·肝功不全者的血藥濃度將升高，故用藥需從0.5mg開始，並根據治療反應調整劑量。
3·孕期及哺乳期婦女禁用。
4·藥物性高血壓患者或因服用ACE抑制劑引起的血管神經性水種的患者禁用。
不良反應
發生率較低，極少需要停藥。
長期服用有少數病人出現不良反應：乾咳、頭痛、頭昏、無力、心悸(> 1%病人)；低血壓、噁心、胃腸紊亂、瘙癢、皮疹(< 1%病人)和水腫等。兒童服用群多普利，療效及不良反應尚無報導。
藥物相互作用
與利尿藥合用可提高療效，但需注意血壓下降過低。
參考文獻
[1] 群多普利·摩貝化學品搜尋·http://baike.molbase.cn/cidian/37834
[2] 群多普利·醫學百科·http://www.wiki8.com/qunduopuli_32554/
[3] ACE抑制劑群多普利(Trandolapril)的藥理學[J].國外醫藥.合成藥.生化藥.製劑分冊,1994,(第2期).
