綿馬貫眾素抗金葡菌溶血素的作用機制及靶標確證

《綿馬貫眾素抗金葡菌溶血素的作用機制及靶標確證》是依託吉林大學，由王虹蘇擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：綿馬貫眾素抗金葡菌溶血素的作用機制及靶標確證
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：王虹蘇
• 依託單位：吉林大學

項目摘要

金黃色葡萄球菌是臨床上非常重要的病原菌。隨著耐藥性金葡菌的不斷出現以及新抗生素研發效率的降低大大增加了其治療難度，因此新型抗金葡菌藥物的研發已刻不容緩。近年來隨著人們對病原菌的致病特點和病原菌毒力因子結構與功能認識的不斷加深，毒力因子已成為抗感染藥物篩選的重要靶標。α-溶血素在金葡菌的致病過程中的核心作用已經研究的比較透徹，是抗金葡菌毒力藥物研發最有希望的靶標之一。貫眾素為中藥綿馬貫眾的主要有效成分，具有抗細菌感染活性。本課題組通過建立相關的篩選平台，在國內外首次發現了貫眾素對金葡菌α-溶血素的抑制作用，並初步確證了貫眾素與α-溶血素的結合位點。本課題擬在前期研究的基礎上，套用分子動力學模擬、結構生物學等技術手段進一步確證貫眾素與α-溶血素的活性結合位點殘基，闡明貫眾素抗金葡菌α-溶血素的分子作用機制，驗證其對金葡菌肺炎的保護作用，以期為以α-溶血素為靶標的創新藥物的研發奠定基礎。

結題摘要

金黃色葡萄球菌是臨床最常見的條件致病菌之一，金葡菌除引起人的局部毛囊炎、癤腫、蜂窩織炎外, 還可以引起肺炎、心包炎、骨髓炎、腎盂腎炎、腎膿腫等多種化膿性疾患以及菌血症、心內膜炎等危及生命的疾病，具有非常高的發病率和死亡率。近十餘年來，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)在世界各地的感染率不斷上升，在某些國家，由MRSA所致感染占金葡菌感染的半數以上，已成為臨床抗感染治療的一大難題。因此臨床上迫切需要研發新的抗感染策略以預防和治療MRSA所致感染。近年來，越來越多的藥物研發機構將抗菌藥物的研發從傳統的以考察藥物的抑菌或殺菌能力(MIC，MBC)的模式轉變到干預感染過程的模式。病原菌分泌的毒力因子在其致病過程中發揮極其重要的作用。因此，以病原菌毒力因子為靶標的抗感染藥物研發受到了廣泛關注。α-溶血素是金葡菌分泌的最重要的外毒素之一，幾乎所有的金葡菌菌株都分泌該毒素,其在金葡菌的致病過程中發揮極其重要的作用。本課題組前期研究中發現，沒有抗菌活性的天然產物貫眾素並不影響α-溶血素的表達，但可直接抑制α-溶血素的生物活性，通過分子動力學模擬，初步確定貫眾素直接結合於α-溶血素“Loop”區域。本課題在前期研究的基礎上，套用分子動力學模擬方法，確定胺基酸殘基Ile5, Phe39, Arg56, His144為主要結合位點。貫眾素通過與Ile5, Phe39, Arg56, His144 間較強的分子作用，束縛了α-溶血素“Loop”區域的構象變化，從而抑制了α-溶血素從單體到七聚體的構象轉變，導致其喪失溶血活性。通過貫眾素小鼠肺炎炎實驗治療學研究發現，觀眾素可有效提高小鼠存活率，確證貫眾素對金葡菌感染具有較好的抑制率。本項目以金葡菌α-溶血素為靶標，對天然化合物貫眾素抗α-溶血素結合位點及作用機制進行闡明，體內和體外活性實驗確證了貫眾素對金葡菌致病力的抑制作用，為金黃色葡萄球菌感染提供了先導化合物。