英文別名 Vilazodone [INN]; 5-(4-(4-(5-Cyanoindol-3-yl)butyl)-1-piperazinyl)-2-benzofurancarboxamide; UNII-S239O2OOV3; Vilazodone
基本介紹
- 中文名：維拉佐酮
- 外文名： Vilazodone
- 分子式： C26H27N5O2
- 分子量：441.52
基本信息,劑型和規格,臨床藥理學,非臨床毒理學,劑量和給藥方法,
基本信息
英文名稱 Vilazodone
英文別名 Vilazodone [INN]; 5-(4-(4-(5-Cyanoindol-3-yl)butyl)-1-piperazinyl)-2-benzofurancarboxamide; UNII-S239O2OOV3; Vilazodone
CAS NO. 163521-12-8
EINECS
分子式 C26H27N5O2
分子結構圖
分子結構圖3D模型
分子量 441.52
2011年1月21日批准鹽酸維拉佐酮（商品名Viibryd）片劑用於治療成人重度抑鬱症。
嚴重抑鬱障礙又稱重度抑鬱症， 重度抑鬱症的症狀包括：情緒低落、對日常活動的興趣降低、體重或食慾明顯下降、失眠或睡眠過度、坐立不安/踱步（精神運動性激動）、疲勞感加重、負罪感或自我貶低、自殺念頭。發病後會影響患者工作、睡眠、學習、飲食和娛樂活動。
不良反應：最常見的是：腹瀉、噁心、嘔吐和失眠
適用症和用途：適用於治療重度抑鬱症（MDD）
劑型和規格
可得到VIIBRYD片是10 mg，20 mg和40 mg立即釋放，薄膜包衣片。
10 mg粉紅色，橢圓形片，一側凹有10
20 mg橙色，橢圓形片，一側凹有20
40 mg藍色，橢圓形片，一側凹有40
臨床藥理學
12.1 作用機制
維拉佐酮抗抑鬱作用的機制未完全了解但被認為與它在CNS中通過選擇性抑制5-羥色胺再攝取的5-羥色胺能活性增加有關。維拉佐酮也是5-羥色胺能5-HT1A受體的部分激動劑，然而，不知道對5-羥色胺傳遞的淨結果和它在維拉佐酮抗抑鬱中的作用。
12.2藥效動力學
維拉佐酮與5-羥色胺再攝取位點高親和力結合(Ki= 0.1 nM)，但與去甲腎上腺素(Ki=56 nM)或多巴胺(Ki=37 nM)再攝取位點沒有高親和力。維拉佐酮強和選擇性地抑制5-羥色胺再攝取(IC50= 1.6 nM)。維拉佐酮還高親和力與5-HT1A受體結合(IC50=2.1 nM)和是5-HT1A受體部分激動劑。
徹底QT研究：用VIIBRYD治療不延長QTc間期。在一項隨機化，安慰劑-，和陽性對照(莫西沙星[moxifloxacin]400 mg)，平行組，徹底QTc研究在157例健康受試者中評價維拉佐酮(20，40，60，和80 mg)對QTc間期的影響。研究證實檢測小影響能力。對安慰劑-調整，基線校正QTc間期90%可信區間最大上限是低於10 msec，根據個體校正方法(QTcI)。這是低於臨床擔憂閾值。但是，不知道80 mg是否適於代表高臨床暴露情況。
12.3 藥代動力學
維拉佐酮活性主要是由於母藥。維拉佐酮(5 mg – 80 mg)的藥代動力學是呈劑量正比例。從單劑量數據可預測維拉佐酮的蓄積，不隨劑量變化，和約3天達到穩態。維拉佐酮的消除主要通過肝代謝末端半衰期接近25小時。在穩態時，在進食條件下每天給予VIIBRYD 40 mg，平均Cmax值為156 ng/mL，和平均AUC(0-24小時)值為1645 ng·h/mL。
吸收
給藥後維拉佐酮濃度峰在中位4-5小時(Tmax)和以末端半衰期接近25小時下降。與食物維拉佐酮的絕對生物利用度是72%。與食物(高脂或便餐)給予VIIBRYD增加口服生物利用度(Cmax增加接近147-160%，和AUC增加接近64-85%)。
VIIBRYD與乙醇或與質子泵抑制劑(泮托拉唑[pantoprazole])共同給藥不影響維拉佐酮吸收速率和程度[見藥物相互作用(7.3，圖1)]。此外，維拉佐酮的Tmax不被或末端消除速率也不被與泮托拉唑或乙醇共同給藥改變。如攝取7小時內發生嘔吐吸收減低接近25%；無需補充劑量。
分布
維拉佐酮被廣泛分布和接近96-99%蛋白結合。
代謝和消除
VIIBRYD是通過CYP和非-CYP途徑(可能被羧酸酯酶)被廣泛代謝，只有1%劑量在尿中被回收和2%劑量在糞中以未變化維拉佐酮回收。在CYP途徑代謝中主要由CYP3A4負責，次要來自CYP2C19和CYP2D6。用人微粒體和人肝細胞體外研究表明維拉佐酮不會抑制或誘導其它CYP(除了CYP2C8)底物的代謝；和用對CYP2C19，2D6和3A4探針底物體內研究顯示維拉佐酮不改變探針底物的藥代動力學。但是，一項用對CYP2C19探針底物體內研究顯示CYP2C19的次要誘導作用。CYP3A4的強抑制劑(如，酮康唑)可減低維拉佐酮的體內代謝和增加暴露。相反，CYP3A4的誘導劑可降低維拉佐酮暴露。存在輕度或中度腎受損，或輕度或中度肝受損不影響維拉佐酮的表觀清除率。
非臨床毒理學
癌發生，突變發生，生育力受損
癌發生
在B6C3F1小鼠和Wistar大鼠進行致癌性研究分別口服給予維拉佐酮劑量直至135和150 mg/kg/day共2年。這些劑量按mg/平方米基礎上分別接近推薦人用最大劑量(MRHD)40 mg的16.5和36倍。
小鼠雄性中在MRHD的16.5倍時肝細胞癌發生率增加；在MRHD的5.5倍時未觀察到此發現。在雌性在推薦人用劑量MRHD的5.5和16.5倍惡性乳腺腫瘤發生率數字上增加，在MRHD的16.5倍有統計意義。在1.8倍時未觀察到此發現。維拉佐酮在MRHD的5.5和33倍2-周研究中觀察到催乳激素水平升高。已知在嚙齒類中催乳激素水平增加引起乳腺腫瘤。
在大鼠研究中，任何性別在劑量達MRHD的36倍時維拉佐酮無致癌性。
突變發生
在體外細菌回復突變試驗(Ames試驗)中維拉佐酮無致突變性。在體外V79/HGRPT哺乳動物細胞正向突變試驗維拉佐酮是陰性。在兩項體外哺乳動物細胞染色體畸變分析維拉佐酮是致染色體斷裂的。但是，維拉佐酮在體內大鼠骨髓染色體畸變分析和微核試驗兩項對致染色體斷裂都是陰性。維拉佐酮在大鼠中體內/體外程式外DNA合成試驗也是陰性。
生育力受損
大鼠用維拉佐酮處理在劑量125 mg/kg，是推薦人用最大劑量(MRHD)mg/平方米基礎40 mg的30倍引起雄性生育力損傷對雌性生育力無影響。未觀察MRHD的6倍時雄性生育力損傷。
14 臨床研究
在重抑鬱症MDD符合美國精神疾病診斷與統計手冊[Diagnostic和Statistical Manual of Mental Disorders, DSM-IV-TR]標準患者的兩項8周，多中心，隨機，雙盲，安慰劑-對照研究在成年中(18-70歲)確定VIIBRYD作為對重度抑鬱症的療效，在這些研究中，在2周期間調整劑量至隨食物劑量40 mg VIIBRYD (n=436)或安慰劑(n = 433)每天1次。當用Montgomery-Asberg抑鬱定量計分(MADRS)總評分從基線至第8周從基線的平均變化測量VIIBRYD在改善抑鬱症狀中優於安慰劑。基於年齡(有少數患者超過65歲)，性別，和種族各子組人群檢查未揭示任何明確反應性差別的證據。
劑量和給藥方法
2.1重度抑鬱症初始治療
對VIIBRYD推薦劑量是40 mg每天1次。VIIBRYD劑量應被遞增，開始用初始劑量10 mg每天1次共7天，接著20 mg每天1次另外7天，然後增加至40 mg每天1次。VIIBRYD應與食物服用。在空腹狀態時VIIBRYD血濃度(AUC)可能進食狀態減低接近50%，和在某些患者可能導致療效減低[見藥代動力學(12.3)]。
2.2 維持/繼續/延伸治療
尚未研究超過8周時VIIBRYD的療效。一般同意重度抑鬱症急性的發作需要幾個月或更長持續藥理學治療。應定期再評估患者確定對維持治療的需求和治療的適當劑量。
2.3 特殊人群中給藥
妊娠婦女：妊娠末三個月晚期新生兒暴露於5-羥色胺活性抗抑鬱藥曾發生併發症需要延長住院，呼吸支持，和灌食。當正在用VIIBRYD治療妊娠婦女，應考慮治療的潛在獲益大於潛在風險[見妊娠(8.1)]。
哺乳母親：VIIBRYD對哺乳和護理影響的臨床資料[見哺乳母親(8.3)]。只有如潛在獲益大於潛在風險才應開率在VIIBRYD治療婦女中母乳餵養。
患兒：尚未在患兒中研究VIIBRYD的安全性和有效性[見兒童使用(8.4)]。
老年患者：建議無需根據年齡調整劑量[見老年人使用(8.5)]。
肝受損：建議無需在有輕度或中度肝受損患者中調整劑量。尚未在嚴重肝受損中研究VIIBRYD[見肝受損(8.6)]。
腎受損：有輕度，中度或嚴重腎受損患者中建議無需調整劑量[見腎受損(8.7)]。
性別：建議無需根據性別調整劑量
