組蛋白H3K27甲基化在小鼠心臟發育和功能中的機制研究

《組蛋白H3K27甲基化在小鼠心臟發育和功能中的機制研究》是依託南京大學，由楊中州擔任項目負責人的重大研究計畫。

基本介紹

• 中文名：組蛋白H3K27甲基化在小鼠心臟發育和功能中的機制研究
• 項目類別：重大研究計畫
• 項目負責人：楊中州
• 依託單位：南京大學

項目摘要

組蛋白甲基化在胚胎髮育和器官功能發揮過程中起重要的作用，其中H3K27甲基化抑制基因的表達。已知H3K27甲基化由polycomb 抑制複合物1和2 （PRC1和PRC2）介導。polycomb 2 (Pc2)/Cbx4參與PRC1的形成。我們發現Pc2/Cbx4基因剔除的小鼠表現出心臟發育缺陷，提示H3K27甲基化在小鼠心臟發育過程中起關鍵作用。我們擬在小鼠心臟祖細胞和心肌細胞中分別特異剔除Pc2/Cbx4,研究胚胎心臟發育表型和出生後心肌功能狀況，闡述其中的調控機制。進一步我們擬在Pc2/Cbx4基因缺失小鼠中剔除H3K27去甲基化酶Jmjd3,觀察去除Jmjd3之後能否挽救Pc2/Cbx4缺失的心臟發育和功能缺陷。該研究將揭示組蛋白H3K27甲基化在心臟發育和功能發揮中的作用和機制。

結題摘要

組蛋白甲基化在胚胎髮育和器官功能發揮過程中起重要的調控作用，其中組蛋白H3K27三甲基化(H3K27me3)抑制基因的表達。本項目主要研究組蛋白H3K27甲基化在心臟發育和出生後心臟功能發揮過程中的作用和機制。 組蛋白甲基轉移酶EZH2促進組蛋白H3K27甲基化，而組蛋白去甲基化酶JMJD3與UTX特異地去除組蛋白H3K27me2和H3K27me3的甲基。我們與上海生命科學院生化細胞所陳德桂實驗室合作，在胚胎心臟組織及出生後心肌組織中分別剔除UTX，研究對心臟發育和心臟功能發揮的影響。我們發現心臟祖細胞剔除UTX的小鼠不能出生，在胚胎期發生了死亡。我們將胚胎髮育第9.5天（E9.5）的小鼠取出，分析心臟發育，發現第二心場來源的右心室和流出道變小變短，表明第二心場祖細胞發育受損。我們在出生後心肌中將UTX進行剔除，發現小鼠在出生一個月之後發生了右心擴張。組織切片發現右心室變大，心室壁變薄，提示UTX調控出生後心肌生長，剔除UTX後心肌生長不良，導致右心室變薄，發生右心擴張。我們的研究結果證明UTX在第二心場祖細胞發育及出生後心肌細胞生長過程中發揮重要的作用。另外，左心室擴張的小鼠模型較為常見，而右心擴張的小鼠模型非常少見，出生後心肌剔除UTX的小鼠可用於右心室疾病的研究。目前，我們正在對UTX調控心臟祖細胞發育和出生後心肌生長的機制進行探討。 發表文章四篇，另有四篇文章正在修回或投稿準備過程中。