組蛋白甲基化與癌基因組突變相關性研究

《組蛋白甲基化與癌基因組突變相關性研究》是依託同濟大學，由張亮生擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：組蛋白甲基化與癌基因組突變相關性研究
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：張亮生
• 依託單位：同濟大學

中文摘要

突變是癌症發生的驅動力。DNA甲基化和組蛋白修飾等表觀遺傳因素對癌細胞命運的影響不可或缺。其中組蛋白甲基化尤其複雜，既抑制又激活基因的表達，還與染色質結構變異等相關。組蛋白甲基化由SET結構域蛋白催化，而SET結構域蛋白本身是重要的潛在藥物靶點。.癌細胞突變在基因組上不是均勻分布的。某些癌症中的突變與組蛋白甲基化信號在基因組的上分布具有較強的相關性，例如黑色素瘤的基因組突變頻率與H3K4me1分布相關性很高 （r=0.8）。這種相關性可能與SET基因的突變或表達量變化相關，即SET基因的變化可能影響體細胞突變。.因此，本項目擬利用已有的各種癌症全基因組數據與各種細胞或組織的組蛋白甲基化信號進行比較分析，識別與各種癌症相關性最強的組蛋白甲基化信號以及相應的SET基因變化，進而利用重要的組蛋白甲基化信號對癌症進行分型分析。本項目將為臨床分型、診斷、表觀干預治療癌症提供強有力的理論和技術支撐。

結題摘要

二代測序技術的成熟，大量的肝癌和乳腺癌公布。我們對肝癌和乳腺癌數據進行了分析。在肝癌中，我們建立了在全基因組範圍內查找肝癌突變熱點的工具，並以P53、CNNB1、mir122等已知在肝癌發生髮展中扮演重要角色的基因驗證了工具的有效性；計算了5組蛋白甲基化信號與肝癌突變的相關性，確定了與突變密度關係最大的組蛋白甲基化信號。結合組蛋白甲基化和DnaseI敏感位點數據，找出了mir122，mir6732，NR_026929等可能在肝癌的發生髮展中具有生物學影響的非編碼區突變熱點。把突變與組蛋白修飾進行關聯分析可以發現，與染色質和轉錄活性相關的表觀遺傳修飾（H3K4）與更低的突變密度相關，相對的，抑制性的染色質修飾特徵（H3K9me2，H3k27me3）總與高突變密度的區域伴隨出現。突變富集於若干非編碼基因區域，其周圍有很強組蛋白甲基化信號，並且周圍分布許多DNaseI敏感位點。這些區域很可能有轉錄本，並且在肝癌發生髮張中起到調控作用。利用隨機森林模型對乳腺癌全基因組突變數據和組蛋白修飾數據的關聯性做了一定的分析研究。我們探索性地運用了不同的參數設定和數據選擇，做了有益的探索性嘗試。我們發現，特定幾種組蛋白修飾能夠相對準確地建立起乳腺癌全基因組突變分布模型。右心房細胞系對模型的貢獻較其他細胞系更大，與乳腺癌的發生可能有著較為密切的關係。在7種組蛋白修飾和DNase信號中，H3K36me3和H3K9me3的信號分布與突變分布的關係最為緊密，值得我們重點關注。初步建立表觀遺傳信號與突變具有很強的關聯性，特別是在肝癌和乳腺癌中，說明這兩種癌症的發生髮展與環境有著密切關係。表明我們有必要研究環境與這種癌症的關聯性，一旦了解到某種環境促進這兩種癌症發生髮展對癌症預防具有重要意義。