細胞命運控制統計模型建模與機理分析

《細胞命運控制統計模型建模與機理分析》是依託中山大學，由戴憲華擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：細胞命運控制統計模型建模與機理分析
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：戴憲華
• 依託單位：中山大學

中文摘要

從系統控制的角度研究細胞命運控制(成體細胞重編程、胚胎幹細胞(ESC)與成體幹細胞增殖更新與定向分化、成體細胞類型轉化等)單細胞水平上基因表達的定量調控模型。通過集成包括：內在轉錄因子自調控與互調控、組蛋白修飾與DNA甲基化等染色體狀態信息、ESC主調控子與譜系基因之間的對抗、外部信號分子通路、細胞複製周期結構等多層調控信息，串聯起多個孤立條件或離散時間點的生物學試驗數據，建立單細胞水平上的細胞編程、ESC增殖維持與定向分化等相關基因表達轉錄的定量統計調控微分方程；在此基礎上研究探討基因擾動、培養環境外部信號分子通路、表觀遺傳狀態以及細胞周期結構等多個調控層次對細胞命運控制的作用機理，獲取實驗研究、群體細胞平均調控模型等無法獲得的細胞命運控制的定量調控機理，為揭示細胞可塑性、細胞命運控制、腫瘤發病機理等提供理論指導及數學分析仿真模型。相關理論研究成果也可推廣到系統控制等其他領域。

結題摘要

近年來，多細胞生物胚胎幹細胞（ESC）與成體幹細胞維持自新、成體終端細胞重編程等細胞可塑性(plasticity)研究得到廣泛重視，各種幹細胞類型保持與分化、成體細胞重編程研究已成為當今生命科學研究的前沿和熱點。細胞可塑性研究為建立個體化遺傳特徵的細胞資料庫奠定了基礎，從而使為特定人群進行個體化治療成為可能，也將對體外研究人胚胎的發生髮育，人類新基因的發現，藥物篩選和致畸實驗，以及作為組織移植、細胞治療和基因治療的細胞源等產生重大影響。本項目研究細胞命運的定量模型，從系統角度揭示細胞類型保持、成體細胞重編程、分化轉移，獲得細胞可塑性機理等具有重要意義。本項目以模式生物鼠為主要研究對象，利用實驗研究已經確立的基因間調控關係、表觀修飾調控效應、外部擾動或激勵及細胞培養環境，集成利用包括：ESC與譜系細胞等的內在轉錄因子自調控與互調控、相關基因染色體修飾開關狀態、ESC master regulators與譜系細胞關鍵基因之間的對抗、外部信號分子通路、細胞增殖周期結構等多層次調控信息，建立單細胞水平上的細胞命運控制相關的關鍵基因的統計機率調控模型；在此基礎上研究探討基因表達的多個調控層次對細胞編程、ESC self-renewal及定向分化、成體細胞轉化等的調控作用機制，獲取實驗研究、群體細胞平均定量模型等無法獲得的調控機理，揭示細胞命運控制的內在機理，為提高細胞編程效率、成體細胞轉化效率與可靠性等提供理論指導及數學分析仿真模型。利用統計學方法在國際上率先揭示了細胞狀態轉化過程中相鄰基因（具有相似功能、參與相似過程以及共轉錄因子）在分離後還保持著三維位置的相鄰性，為全面了解基因順序進化機理提供了新的視角；從單細胞水平研究細胞譜系轉化過程與建模，與群體平均水平研究比較，更準確探究成體細胞重編程為誘導多能幹細胞等小機率事件的發生機理；建立細胞譜系選擇的模型，突破先前研究中對立的確定性模型和隨機模型局限性，提出確定性與隨機性相結合的模型描述細胞類型轉化的過程，即每個獨立因子的激活是隨機事件，但一系列因子激活有確定的時序，這與實驗中需要長時間才可以而且必然能夠觀測到重編程現象的發生這一觀測結果相吻合；通過數據分析，建立ESC 廣泛存在的bivalent基因的表觀狀態修飾數據，揭示了ESC基態的表觀狀態及可能的分化方向與基因表觀bivalent的關係。