《基於力學-生物化學信號通路的組織工程骨多尺度建模》是依託中山大學，由孫小強擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：基於力學-生物化學信號通路的組織工程骨多尺度建模
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：孫小強
- 依託單位：中山大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
組織工程骨的構建過程中力學刺激和生長因子之間存在著多種複雜的互動作用，如何控制力學刺激與生長因子的組合以協同地促進骨再生是一個非常重要的問題。然而傳統的生物實驗需要考察大量的實驗條件，既昂貴又費時。數學建模與實驗數據相結合，為研究骨再生提供了一種系統理性的途徑。在我們前期關於骨再生多尺度模型研究的基礎上，本項目將採用系統生物學方法，基於應力-生化信號通路建立包含信號通路、細胞活動、支架特性和骨組織再生的多尺度數學模型，模擬三維支架內骨再生的動態演化過程；進一步通過體外和體內實驗驗證模型的有效性，定量評價力學刺激與BMP2對骨再生的協同作用，針對不同的力學微環境控制和最佳化BMP2的劑量和釋放比例。本項目旨在定量刻畫力學刺激與生長因子在分子、細胞和組織層次上互動作用的規律，控制和最佳化應力刺激的載入與BMP2的釋放以有目的地、精確地調節骨再生的進程，並為組織工程骨構建中支架材料的設計提供指導。
結題摘要
細胞微環境，包括力學微環境（mechanical microenvironment）和生化微環境（biochemical microenvironment），在細胞命運決定、功能實現、組織器官再生（如骨再生）和疾病（如腫瘤）的發生髮展中發揮著重要的作用。因此，對細胞信號通路網路和微環境的多尺度數學建模是系統地研究細胞命運決策和疾病發生髮展的重要途徑，有助於我們更深入地理解這些生物學過程中的動態機理並作出預測和控制。 為此，本項目主要結合生物學實驗，採用系統生物學方法，基於細胞內信號通路，建立多尺度模型，定量評價和最佳化生長因子的協同效應，為定量分析和理解細胞微環境信號在分子、細胞和組織層次上互動作用的規律提供幫助。 在此項目的資助下，我們的研究取得了重要的進展和良好的結果。我們對微環境中巨噬細胞介導的膠質瘤耐藥性建立了偏微分方程模型並分析了關鍵參數，揭示了依賴於劑量的耐藥性，研究了藥物組合的協同作用和最佳化策略（Molecular Cancer Therapeutics，2018；IF：5.78）上。此外，我們建立隨機微分方程模型研究了腫瘤微環境變化介導耐藥性的機理，並將其與病人群體的存活率連線起來，使用病人臨床數據（ctDNA）進行了驗證，預測了不同藥物組合的劑量依賴型協同作用模式 (Scientific Reports, 2016)。此外，我們對藥物誘導膠質瘤分化的信號通路網路進行了系統生物學建模，發現cyclin D1的開關機制能夠造成噪聲環境下細胞異質性回響從而介導了耐藥性的產生 (FEBS Letters, 2015; BMC Systems Biology, 2016)。更深入地，我們基於動力學模型系統地研究了信號通路中的交聯反饋介導耐藥性的動態機制，並分析了如何設計藥物組合的靶點以減少耐藥性的產生（Oncotarget, 2016）。 此項目資助的研究成果已被世界著名套用數學家Philip K. Maini（英國皇家學會院士、醫學科學院院士）等人在Cancer Research, Briefings in Bioinformatics, Genome Medicine, Integrative Biology, Biostatistics，Expert Opinion on Drug Discovery等權威雜誌引用70餘次。
