納米銅肝臟毒性的蛋白質組學研究

《納米銅肝臟毒性的蛋白質組學研究》是依託中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院，由王全軍擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：納米銅肝臟毒性的蛋白質組學研究
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：王全軍
• 依託單位：中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院

中文摘要

納米材料的生物安全性問題已經引起世界各國高度關注。納米銅是具有代表性的人造金屬納米材料之一，現有研究表明其具有潛在的肝臟毒性，但分子機制不明。本研究首先探索納米銅的毒性作用與其納米特性的相關性。在此基礎上，選擇毒性作用明顯的納米銅為研究對象，採取經口染毒大鼠方式建模，結合透射電鏡和電感耦合電漿質譜技術，檢測納米銅在肝組織的分布、蓄積和消除等顆粒動力學特徵與肝臟毒性的關係。採用差異凝膠電泳蛋白質組學技術研究納米銅引起肝臟蛋白質譜改變的量效特徵和時效特徵，揭示納米銅與肝臟蛋白質的相互作用，並分析納米銅與離子銅致肝臟損害過程中肝臟蛋白質表達的差異，最終與電鏡觀察到的肝臟超微結構變化相結合，分析納米銅致肝臟損害的分子機制。在納米材料生物安全性研究面臨巨大挑戰的現狀下，本研究將進一步揭示納米銅的毒性分子機制，並在納米材料的安全性研究方法方面做出有益的探索。

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結題摘要

納米材料的生物安全性問題已經引起世界各國高度關注。納米銅是具有代表性的人造金屬納米材料之一，本研究選擇納米銅為研究素材，利用蛋白質組學技術研究其肝臟和腎臟毒性作用機制。首先利用掃描電子顯微鏡和XRD技術對其理化性質進行鑑定，結果（平均粒徑及分布為25nm (5~60nm)，比表面積為6.93 ± 0.03 m2 /g，純度不低於99.9%等等）表明符合納米材料安全性研究要求；然後，體外利用人工胃液和ICP-AES定量技術，體內採用電鏡和特殊染色技術檢測納米銅在肝組織的顆粒動力學特徵，結果表明（人工胃液納米銅溶出率為2.1%），納米銅進入體內所出現毒性反應與納米顆粒密切相關。其次，利用急性毒性和5天重複給藥毒性試驗，經血液生化和組織病理學以及電鏡檢查確證了納米銅致大鼠產生明顯的肝臟和腎臟毒性；最後利用蛋白質組學技術，研究出納米銅高劑量組肝臟鑑定出19個差異蛋白質，腎臟鑑定出54個差異蛋白質；對這些差異蛋白質生物信息學分析推測納米銅的肝臟和腎臟毒性作用機制與氧化應激和能量代謝障礙密切相關，利用蛋白質表達技術和巰基和MDA含量檢測技術進一步確證了氧化應激反應和能量代謝障礙，尤其是三羧酸循環和氧化磷酸化過程的抑制可能是納米銅引起肝、腎毒性的機制之一；細胞內鈣離子穩態的失衡，可能是納米銅引起腎臟損傷的又一途徑。完成本基金課題研究任務，獲得了既定的研究結果；課題負責人於2011年參與中國毒理學會籌建成立的納米毒理專業委員會，並於2012年當選為專業會委員。作為大會秘書長組織了2個國內學術會議《2012創新藥物的供試品分析與毒代動力學研究高級培訓班》和《2013年（第三屆）中國藥物毒理學年會暨藥物非臨床安全性評價研究論壇》，特別是後者是我國迄今為止規模最大的一次藥物毒理學年會。發表文章2篇，接受和再審文章5篇；參加國內外會議報告5次，特別是報告《納米藥物的安全性評價研究》，反響良好；2011年課題負責人被遴選為國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心新藥評審專家、醫療器械評審專家，獲得第十五屆SERVIER 中國藥理學會青年藥理學工作者；2012年被選為國家農業部農藥毒理學實驗室資質檢查專家和北京藥學會藥物安全性評價專業委員會委員，獲得國際毒理協會（IUTOX）Senior Fellowship Travel Award；2013年被軍事醫學科學院遴選為碩士生導師。