《系統解析microRNA參與狼瘡免疫病理損傷的細胞和分子機理》是依託上海交通大學，由沈南擔任項目負責人的重點項目。
基本介紹
- 中文名：系統解析microRNA參與狼瘡免疫病理損傷的細胞和分子機理
- 項目類別：重點項目
- 項目負責人：沈南
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
miRNA作為表觀遺傳調控網路中的重要組分，參與維持人體生理功能和疾病病理過程。目前對miRNA的功能研究大多局限於體外單一細胞系統，缺乏在特定疾病發生的動態過程中的體內功能研究。本課題組近年來以紅斑狼瘡這一重要自身免疫病為研究模型，聚焦於研究miRNA在免疫調節和免疫損傷中的功能。我們已發表的系列工作揭示了多個miRNA分別或協同參與狼瘡臟器受累相關的免疫炎症通路的異常活化。更為重要的是，體外靶向干預這些miRNA可以改變病人細胞的異常免疫表型。在此基礎上，本課題選擇經典的降植烷誘導狼瘡小鼠模型，利用基因敲除、轉基因、骨髓嵌合小鼠以及化學合成的miRNA模擬物和抑制物，從體內整體水平研究miR-146a和miR-155在狼瘡重要臟器病理損傷過程中的作用，並結合系統生物學手段，系統闡明miRNA發揮作用所涉及的關鍵細胞亞群以及相應的分子調控網路，為今後發展miRNA靶向治療提供理論基礎。
結題摘要
miRNA 作為表觀遺傳調控網路中的重要組分，參與維持人體生理功能和疾病病理過程。目前對miRNA 的功能研究大多局限於體外單一細胞系統，缺乏在特定疾病發生的動態過程中的體內功能研究。本項目選擇狼瘡小鼠模型，利用基因敲除、轉基因、骨髓嵌合小鼠以及化學合成的miRNA 模擬物和抑制物，從體內整體水平研究miRNA在狼瘡重要臟器病理損傷過程中的作用，並結合系統生物學手段，系統闡明miRNA 發揮作用所涉及的關鍵細胞亞群以及相應的分子調控網路，取得了以下主要研究進展： 1、發現了miR-146a在疾病干預中的作用以及異常表達的新機制：狼瘡患者的外周血中，干擾素信號通路的活化促進了MCPIP1的表達，而上調的MCPIP1抑制了炎症通路關鍵負調因子miR-146a的表達。重要的是，通過尾靜脈注射miR-146a的antagomir系統干預miR-146a的功能，能顯著影響狼瘡小鼠的肺損傷、自身抗體以及蛋白尿等臨床表型，這提示miR-146a可以作為一個有效的干預靶點。 2、發現了miR-155和miR-125a在炎症損傷中的作用：在pristane誘導的狼瘡急性肺損傷小鼠模型中，異常高表達的miR-155抑制了負調節分子PPARα的 表達水平，從而促進了炎症因子的表達。miR-155 antagomir 能夠有效地抑制炎症因子的產生，阻斷免疫細胞向肺組織地侵潤，從而有效地緩解了急性肺損傷。這提示，定向干預miR-155的表達水平可發展為狼瘡急性肺損傷新的治療手段。同時，我們發現miR-125a通過調節Treg和中性粒細胞的功能從而參與自身免疫病的炎症損傷過程。 3、發現了調節干擾素及炎症通路的新分子：最近我們發現狼瘡腎炎腎臟中低表達的miR-130b和高表達的CDK1參與調控I型干擾素通路，可以作為狼瘡組織損傷新的藥物干預靶點。我們同時也發現長鏈非編碼RNA NEAT1異常高表達是狼瘡IL-6、CCL2、CXCL10等炎症因子過度分泌的原因之一。
