《系統解析MicroRNA 127-3p 在狼瘡腎炎發生病理過程中的調控機理》是依託上海交通大學，由曲波擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：系統解析MicroRNA 127-3p 在狼瘡腎炎發生病理過程中的調控機理
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：曲波
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
狼瘡腎炎是系統性紅斑狼瘡的主要合併症和死亡原因，其發病機制已成為狼瘡研究的熱點。除免疫紊亂外，腎臟細胞在其炎症損傷中的作用也非常重要，腎臟I型干擾素通路的過度活化是狼瘡腎炎發病的必要條件，但其機制仍不清楚。miRNA是基因表達調控的關鍵分子，在狼瘡的免疫紊亂中有重要作用。在檢測狼瘡腎炎的腎臟miRNA表達中，我們發現hsa-miR-127-3p的表達異常降低。進一步，我們發現hsa-miR-127-3p能抑制I型干擾素信號的傳遞。在此基礎上，本課題擬對hsa-miR-127-3p的靶基因進行鑑定，並利用western blot，基因晶片等技術對hsa-miR-127-3p調節I型干擾素通路的機制進行研究；對腎臟hsa-miR-127-3p的轉錄調控及表達異常的機制進行研究；探索用hsa-miR-127-3p治療狼瘡腎炎的可行性，為闡明狼瘡腎炎的發病機理、尋找新治療靶點提供理論和實驗依據。
結題摘要
狼瘡腎炎是系統性紅斑狼瘡的主要合併症和死亡原因，其發病機制已成為狼瘡研究的熱點。除免疫紊亂外，腎臟細胞在其炎症損傷中的作用也非常重要，腎臟I型干擾素通路的過度活化是狼瘡腎炎發病的必要條件，但其機制仍不清楚。miRNA在狼瘡的免疫紊亂中有重要作用。我們在狼瘡腎炎的腎臟miRNA表達譜中，發現hsa-miR-127-3p的表達異常降低。進一步，我們證明了腎臟系膜細胞內源表達的hsa-miR-127-3p能抑制I型干擾素信號的傳遞，而hsa-miR-127-3p的這種抑制功能是通過靶向I型干擾素通路的關鍵信號傳導分子JAK1並抑制其表達而實現的。同時，我們證明了狼瘡腎炎患者體內持續的I型干擾素通路的活化可以抑制腎臟hsa-miR-127-3p的表達。於是，我們的研究結果提示了，在狼瘡腎炎發病過程中，存在著一個由I型干擾素通路的長期活化而導致的該通路的正反饋增強環路，通過過表達hsa-miR-127-3p將可能扭轉異常的通路過度活化過程，緩解狼瘡腎炎的發病。最後，我們利用hsa-miR-127-3p類似物探索了體內過表達miR-127-3p抑制I型干擾素通路的可行性。與此同時，作為課題的延伸，我們發現I型干擾素可以誘導腎臟系膜細胞中hsa-miR-744的表達，而hsa-miR-744的高表達可以抑制負調節分子PTP1B的表達，從而促進腎臟系膜細胞中I型干擾素非經典信號通路的活化，促進CCL2、CCL5、IL6等炎症基因的表達。另外，我們還發現miR-130b可以通過靶向IRF1抑制IFN通路激活。我們的研究進一步闡明了miRNA參與I型干擾素通路的調控以及狼瘡腎炎的發病的過程的機制，為尋找新治療靶點提供了理論和實驗依據。
