神經幹細胞在炎性脫髓鞘疾病中的作用及機制

《神經幹細胞在炎性脫髓鞘疾病中的作用及機制》是依託上海交通大學，由管陽太擔任項目負責人的重點項目。

基本介紹

• 中文名：神經幹細胞在炎性脫髓鞘疾病中的作用及機制
• 項目類別：重點項目
• 項目負責人：管陽太
• 依託單位：上海交通大學

項目摘要

中樞神經系統（CNS）炎性脫髓鞘疾病主要由CD4+T細胞介導，我們以往研究發現神經幹細胞（NSCs）通過免疫調節與神經修復雙重機制修復脫髓鞘損傷，骨髓來源的NSCs與aNSs治療潛能相近，但其免疫調節機制尚不明確。研究表明神經元通過轉化生長因子β（TGFβ）和共刺激分子B7調節CD4+T細胞，我們的預實驗表明DNA甲基化參與了人NSCs對CD4+T細胞的調節作用，粒細胞巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）是CD4+T細胞致腦炎性能的關鍵分子，目前尚不清楚GM-CSF是否參與SCs與CD4+T細胞相互作用。在此基礎上，本課題擬藉助體外細胞共培養和主動及被動免疫的慢性緩解復發雙相型多發性硬化動物模型，通過激動劑、拮抗劑和RNA干擾等手段，研究GM-CSF、TGFβ、共刺激分子B7及DNA甲基化等如何介導NSCs與CD4+T細胞相互作用，旨在揭示NSCs治療CNS炎性脫髓鞘疾病的作用及機制。

結題摘要

中樞神經系統（CNS）炎性脫髓鞘疾病主要由CD4+T 細胞介導，我們以往研究發現神經幹細胞（NSCs）通過免疫調節與神經修復雙重機制修復脫髓鞘損傷，骨髓來源的NSCs與aNSs 治療潛能相近，但其免疫調節機制尚不明確。本課題擬藉助體外細胞共培養和主動及被動免疫的慢性緩解復發雙相型多發性硬化動物模型，通過激動劑、拮抗劑和RNA 干擾等手段，研究GM-CSF、TGFβ、共刺激分子B7 及DNA甲基化等如何介導NSCs 與CD4+T 細胞相互作用，旨在揭示NSCs 治療CNS 炎性脫髓鞘疾病的作用及機制。我們在工作中按照既定的目標，完成了以下的工作：1. 建立了NSCs與自身反應性CD4+T細胞的體外共培養體系，發現NSCs抑制致腦炎CD4+T向Th1和Th17細胞分化，促進其向Treg細胞分化，NSCs的這種作用與Th1分泌的IFN-γ有關；2. 成功製備具有生物學活性的TGF-β1修飾的BM-NSCs；發現TGFβ1-BM-NSCs通過促進Treg的分化而更有效地抑制炎性脫髓鞘，減輕EAE小鼠臨床症狀，首次證實了TGFβ1-BM-NSCs可以調節Microglia的表型：抑制M1表型細胞的生成，促進M2表型細胞的生成；3. 在NMOSD患者中通過測序和後續實驗證實外周免疫系統中CD4+T細胞CD40-CD19+B細胞CD40L位點甲基化異常降低，RNA表達上調，促使B細胞大量活化；4.在細胞和動物水平上證實神經幹細胞和腦微血管內皮細胞之間隧道納米管的存在，促進外源性神經幹細胞與腦微血管內皮細胞之間形成隧道納米管可促進腦缺血後神經修復和功能恢復。目前本課題的研究成果已經形成代表性論文10篇，培養研究生6名。