神經元限制性沉默因子在肝癌發生中的作用和機制研究

《神經元限制性沉默因子在肝癌發生中的作用和機制研究》是依託同濟大學，由費儉擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：神經元限制性沉默因子在肝癌發生中的作用和機制研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：費儉
• 依託單位：同濟大學

中文摘要

神經元限制性沉默因子（NRSF）是一種具有鋅指結構的基因轉錄負調控蛋白，它通過招募多種表觀修飾因子來調控靶基因的表達，在發育和神經系統發生中發揮重要作用。近年來，NRSF在腫瘤發生中的作用受到關注，已有的研究表明多種腫瘤的發生和它的功能異常有關，並且在不同組織來源的腫瘤類型中它可以扮演截然相反的角色，但其中的機制不清楚，也缺乏有說服力的活體上的研究報導。我們前期研究發現，超過半數的人肝癌標本顯示NRSF高表達，在小鼠肝細胞中剔除NRSF可顯著降低DEN誘導的肝癌的發生，這些結果提示NRSF在肝癌發生中起到了促癌基因的作用。然而，在人和小鼠腫瘤樣本中，均有一定比例的NRSF表達陰性的腫瘤，那么NRSF在這部分腫瘤發生中又是什麼角色？本申請將利用已建立的小鼠模型來證明NRSF可在不同克隆起源的肝腫瘤中發揮不同的功能，並解釋其中的分子機制。本研究有助於我們更全面地理解NRSF在腫瘤發生中的作用。

結題摘要

神經元限制性沉默因子（NRSF/REST）是一種鋅指（zinc finger）結構蛋白，作為一種轉錄調控因子，其主要功能是介導組蛋白去乙醯化作用，從而對靶基因進行負調控作用。NRSF在調節幹細胞自我更新和決定神經細胞分化過程中發揮重要作用，是神經系統發育的關鍵開關，在心臟發育中也扮演重要角色。近年來的研究發現，NRSF可能也參與了腫瘤的發生和發展，並且在不同腫瘤類型中所扮演的角色不盡相同，儘管有臨床數據的相關性，但缺乏在體內研究的直接證據。我們利用條件性基因敲除的方法，獲得了在肝臟中敲除NRSF基因的小鼠，對基因敲除小鼠和野生型小鼠分別利用二乙基亞硝胺（DEN）進行肝癌的誘導，研究結果表明，和野生對照相比，NRSF基因敲除後肝癌的發生率有明顯的下降，腫瘤生長速度降低，但並未杜絕腫瘤的發生，表明NRSF只是影響了腫瘤的進展。用人肝癌細胞系HepG2細胞的研究發現，敲低NRSF的表達可以顯著降低腫瘤細胞的生長和遷移。進一步的分子和生化研究發現，敲低HepG2細胞中NRSF基因的表達影響了AKT/STAT3信號通路，其磷酸化水平下降，同樣的影響也在肝臟NRSF條件性敲除的小鼠中被觀察到。對48例肝癌臨床樣本的組織晶片研究表明，只有22%的病例沒有觀察到NRSF表達的不同，其中55%癌組織中NRSF的表達要高於癌旁組織。對肝癌病人基因表達譜的大數據分析表明，腫瘤NRSF低表達的病人具有較長的存活期。我們的這些研究表明，NRSF在肝癌中存在異常的表達，並對腫瘤的進展產生較大的影響。NRSF在肝癌中的表達可能可以作為臨床判斷預後的一個重要指標。