癌前非痣樣黑素細胞瘤

癌前非痣樣黑素細胞瘤又名Hutchinson雀斑或Dubreuilh癌前局限性黑變病，是惡性黑瘤的前驅病變。常見於中老年人,發生在經常遭受日光照射部位的皮膚，尤以面部最常見，極少數也可發生於非暴露部位。

概述

臨床表現為褐色或棕色小斑疹並伴顏色的加深或變淡。該痣可保持穩定，或緩慢生長，或完全自然消失，也可演變為表皮內原位黑瘤或侵襲性黑瘤。約1/3皮損10年後才發生浸潤生長。手術切除效果可靠，復發率低。

中老年婦女突然出現“雀斑”或“雀斑”加深，不要認為年紀已大了，有兩個雀斑，也不礙大事，不去治療，實際上，這也許是一種癌前的警報，患者需要重視，很可能就是癌前非痣樣黑素細胞瘤。

惡性黑色素瘤自癌前非痣樣黑素細胞瘤等癌前病變發展而來，比外觀正常皮膚發展的慢，如果及早發現，可用電乾燥、電凝固、雷射等治療，可不發生癌變。

疾病名稱

癌前非痣樣黑素細胞瘤

英文名稱

lentigo maligna

別名

Hutchinson雀斑；malignant freckle-like nevus；惡性雀斑樣痣；惡性前黑變病；惡性雀斑

分類

普通外科 > 皮膚腫瘤 > 皮膚良性腫瘤 > 黑素細胞瘤

腫瘤科 > 皮膚腫瘤 > 黑素細胞腫瘤

ICD號

D27

流行病學

常見於中老年人，發生在經常遭受日光照射部位的皮膚。

病因

惡性黑瘤的病因迄今尚未完全清楚，一般認為是多方面的。下列幾種因素值得注意和進一步探討：

種族與遺傳

美國白種人皮膚惡黑的發病率比黑人高。日本人的惡黑低於白種人。而澳大利亞人，尤其來自英國的凱爾特（Celt）族的惡黑髮病率最高，因此與種族有關。同時部分惡黑也有家族發病史，有人估計惡黑中有家族史者約占3%，遺傳方式為常染色體顯性遺傳。

創傷與刺激

不少報告提到創傷與刺激可使良性色素性皮膚病惡變，有人統計約有10%～60%的惡黑患者惡變前有創傷史。非洲斑圖（Bantu）人中赤腳者發病率較穿鞋者要高兩倍。烏干達人的惡黑髮病部位以足為常見，我國也有類似情況，這些都可能與經常外傷刺激有關。

病毒

以往在田鼠惡黑中發現病毒樣顆粒，近年來在人的惡黑中也有發現，對其病因方面所起的作用，尚無定論。

日光

日光也是一個重要因素。

免疫

惡黑可出現自然消退現象，使人們注意到腫瘤與免疫的關係，雖然其確切性質尚不清楚，但其免疫學反應確實存在。在惡黑病人中已測出對腫瘤細胞的胞質抗原及胞膜抗原的循環抗體。在惡黑患者之間，胞質抗體有交叉反應，而抗胞膜抗體則較為特異，僅對個體的腫瘤細胞起反應。在體內，抗體與黑素瘤細胞結合在一起。腫瘤局限時，抗體水平最高，而且在發生轉移前，抗體即明顯下降或消失。有人認為此種抗體在預防或推遲血源性轉移方面起重要作用。

惡黑的細胞免疫也引起了人們的注意。在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期患者中，其淋巴細胞對培養的自身腫瘤細胞有細胞毒作用。而發生轉移後，細胞毒作用即被血清因子封閉。一般認為，細胞免疫反應可限制腫瘤的局部擴散。在體外已證實惡黑細胞的免疫吞噬現象，噬黑素細胞不僅是對已殺死的腫瘤有清除作用，而且對腫瘤細胞尚有直接作用。在病理切片中也觀察到在預後較好的患者病變中，單一核細胞浸潤較明顯，晚期患者則很少，這類細胞中主要為單核細胞及T淋巴細胞所組成，故惡黑的發病與免疫有密切的關係。同樣，惡黑的預後與患者的免疫狀況關係密切，有的迅速轉移死亡，有的不加治療，也可存活十多年。

發病機制

表皮萎縮，其基底層有不典型黑素細胞呈非巢狀增生，色素增深。真皮上部有不等量的淋巴細胞浸潤，混雜有一些噬黑素細胞。在病變的退化區，表皮黑素細胞嚴重變性，真皮有輕度纖維化，伴有淋巴細胞和噬黑素細胞浸潤。當基底膜上增生的非典型黑素細胞呈巢狀或索條狀排列，且多為梭形細胞時，表明已成為表皮內（原位）黑瘤並預示真皮受侵（侵襲性黑瘤）即將發生。

早期癌前非痣樣黑素細胞瘤可僅見表皮變平和基底層色素增加。但有些區域的色素增加，可擴展至表皮較上層，甚至達到角質層。此外，有的區域基底層黑素細胞密度增高，且排列不規則。真皮上部可有少量載黑素細胞及輕度炎症浸潤。比較成熟的損害中，則可見變平的表皮內，基底層黑素細胞密度明顯增高。很多黑素細胞沿表皮真皮交界處任意排列。很多細胞伸長呈梭形。其核呈顯著異型性，有的皺縮，有的遠較正常者為大。真皮上部除結締組織有日光變性外，常有明顯帶狀炎症浸潤，浸潤範圍可達周圍正常表皮的下方，其中含大量載黑素細胞。

癌前非痣樣黑素細胞瘤的臨床表現

癌前非痣樣黑素細胞瘤開始為一色素不均勻的斑點，一般不隆起，邊緣不規則，逐漸向周圍擴大，直徑可達數厘米，往往一邊擴大，而另一邊自行消退。損害呈淡褐色、褐色，其中可伴有暗褐色至黑色小斑點。在自行消退區域內，可見色素減退。原先顏色較深的區域可能變淺，甚至發生色素脫失，而較淺的區域可以加深，形成顏色深淺不一、形狀不規則的病變。小的斑疹，直徑3～5mm，大的通常>3cm。此種損害經數月乃至數年，約有1/3損害發展為侵襲性惡黑，此時在原有損害部位出現硬結。據統計，一般惡性雀斑存在10～15年，而面積達4～6cm2後才發生侵襲性生長。因此在很多病例，尤其是面部的損害發生侵襲性生長者往往很慢，常常在發生侵襲性生長前，患者即因其它原因死亡。

好發於經常遭受日光照射部位的皮膚。

診斷

斑疹迅速擴大，且發生顏色改變，形狀不規則時應考慮此病。但確診需病理檢查。

痣細胞痣的惡變：因一部分惡黑是在原有痣細胞痣的基礎上惡變而來，所以下列惡變的臨床徵象值得注意：①痣細胞痣顯著而迅速地擴大；②顏色加深發亮，周圍發紅；③表面有結痂形成；④患處經常出血；⑤發生破潰；⑥附近的淋巴結腫大；⑦周圍有衛星狀損害發生。對可疑者應切除作活檢。在組織學上可疑的徵象為：①在表皮上部出現痣細胞；②痣細胞在表皮下部不排列成巢狀，而作不規則散布；③真皮內痣細胞至真皮深部尚不減少；④在痣細胞下方有帶狀炎症浸潤，混有載黑素細胞，此種炎症不能用外傷或感染解釋者，可能為早期惡變指征，有人認為此現象的意義僅次於異型性。

鑑別診斷

癌前非痣樣黑素細胞瘤應注意與日光性雀斑樣樣痣、交界痣、脂溢性角化病、色素性基底細胞癌、色素性日光性角化病、表淺擴散型黑瘤等鑑別。

惡黑有時容易與下列疾病混淆，如色痣（即痣細胞痣）、藍痣、幼年性黑素瘤（即梭形細胞痣或上皮樣細胞痣）等。但惡黑的交界病變範圍較大，瘤細胞鬆散，並可互相融合，整個表皮均可有瘤細胞侵襲，細胞體大，核有異型性，可見較多的有絲分裂象，深部的瘤細胞形態分化不好（即缺乏成熟現象），並往往有炎症浸潤。而良性交界痣病變限於交界部位，細胞不侵犯整個表皮，細胞較小，形態一致，無異型性，無核有絲分裂象。向深部發展時，細胞分化良好，無炎症反應。

惡黑與藍痣不同點在於藍痣有好發部位，色澤特殊，組織學上表皮無病變，細胞多為梭形，無異型性與有絲分裂象，也無炎症反應。

最容易混淆的是幼年性黑素瘤，有時鑑別很困難，但後者主要發生於小兒和青年。其出現的怪形多核巨細胞周圍常有水腫引起的腔隙，位於深部的細胞常有成熟傾向，而惡黑無此現象。

轉移與預後：惡黑的轉移擴散極為常見。尤其是結節性惡黑以及惡黑病變已超過乳頭下血管叢水平者（即侵襲深達Ⅳ或V級水平者），常先發生淋巴管轉移，以後發生局部淋巴結轉移。血循環擴散出現較晚，但一旦發生，則易發生廣泛轉移，最常見者為肝、肺及皮膚。如已出現轉移，則預後不良。少數患者發生廣泛轉移後，全身皮膚可以變黑，並帶灰藍色，這是由於表皮基底層內黑素增加以及真皮出現載黑素細胞所致，這些都是晚期患者的表現。惡黑患者的預後與腫瘤的分型、病期、發病部位及病變深度等均有關.

此外，有人提到其它一些臨床表現屬於預後不良的表現，例如腫瘤很大，生長迅速，發生破潰等。無黑素的惡黑雖然罕見，但死亡率更高。原發腫瘤的部位也很重要，軀幹部的腫瘤，尤其背部容易發生早期轉移，而面部、下肢則易於發現，因此預後較好。女性的預後較男性為佳，在我國則以肢端部位為多見，往往較早發生轉移，但也有少數帶瘤生存十多年者。

仔細作組織學觀察，腫瘤侵襲水平對預後關係很大，同時腫瘤直徑大於20mm者，腫瘤外形不規則隆起，核有絲分裂多以及發生潰瘍者均為預後不良的象徵。斑塊狀損害預後較好。癌細胞的類型與預後也有關，混合細胞型預後較好，梭形細胞型者其次，上皮樣細胞型者較差。

癌前非痣樣黑素細胞瘤的治療

惡黑的惡性程度較高，多發生轉移，預後比較嚴重。因此，早期診斷與及時合理治療，是一項重要研究課題。目前治療方法仍不理想，及早局部手術切除根治仍是爭取治癒的最好方法，化療僅適合晚期患者，免疫療法仍處在試驗階段，現分述如下：

非手術療法

適用於面積小病變。常用液氮冷凍、電灼、雷射等,但復發率高。

手術治療

一般認為腫瘤應廣泛切除，切除範圍則根據腫瘤的類型、部位而定。美國國立衛生院會議建議早期惡黑切除或活檢應包括皮損周圍0.5cm正常皮膚。深度要包括皮下組織。有人主張在生長迅速者切除範圍應包括腫瘤周圍正常皮膚5～8cm。大面積切除後，常需要植皮。結節性惡黑手術切除則需要深達筋膜。肢端型惡黑需關節離斷或截肢。

局部淋巴結切除

早期腫瘤臨床上尚未出現局部淋巴結轉移表現者，有人主張也作預防性切除，有人曾觀察四肢皮膚惡黑患者作局部淋巴結預防切除後，病理切片中可發現90%有轉移灶。也有認為腫瘤侵襲深度到達真皮深部時則應作淋巴結切除。目前認為淋巴結手術切除的指征有下列數點：①原發腫瘤靠近淋巴結；②原發腫瘤位於預後較差的部位；③原發腫瘤大而隆起或發生破潰者；④原發腫瘤侵襲真皮深部。

化療

適合於已有轉移的晚期患者，以往試用的藥物很多，但不論單獨套用或聯合治療，遠期效果均令人失望，僅部分患者套用化療後症狀獲得緩解，延長存活時間。近年來，以聯合套用為主，很少單獨使用。

免疫療法

方法很多，仍在試用中。有幾種方法在臨床上有一定效果：①兩個惡黑患者同時作腫瘤交叉移植，而後交叉注射淋巴細胞。曾有人使用此法治療26例，7例有效，2例完全緩解；另有一組治療也有26例，5例有效，1例完全緩解。以後在此基礎上作了改進，使用培養的惡黑細胞按上述方法操作，共治療12例，3例有效，2例完全緩解。②注射BCG於惡黑轉移灶內，並作DNCB皮膚遲發超敏反應，以測定其免疫反應。DNCB反應陽性者注射BCG的腫瘤結節可以吸收消退，某些未注射BCG的轉移性腫瘤結節亦可同時消退，但DNCB反應陰性者效果不佳。③將自發緩解惡黑患者的全血輸給另一例惡黑病人，結果病情緩解5年以上。④有人觀察到以惡黑病人的腫瘤細胞免疫豬，然後用豬淋巴細胞治療兩例病人，1例對異種淋巴細胞未引起有害反應，並且出現皮下轉移腫瘤的暫時性退化；另1例病人腫瘤出現大塊壞死以及供應腫瘤的血管形成血栓。上述方法中，以前兩者比較有希望。近年來正在試用LAK細胞、干擾素、白細胞介素－2進行免疫療法，有一定療效。

放射治療

對減輕內臟轉移灶引起的壓迫症狀有相當價值。中樞神經系統的轉移病灶用放射療法結合全身套用皮質類固醇效果也較好。骨骼轉移引起的疼痛經放療後有明顯緩解作用。

總之，目前惡黑的治療仍不理想。Ⅰ～Ⅱ期患者採取比較徹底的手術切除，力爭達到治癒；Ⅲ～Ⅳ期轉移患者使用綜合療法，以期達到緩解、延長存活時間和減輕病人痛苦的目的。

近年來Banzet提出綜合治療的意見，僅供參考，但化療藥物品種及劑量應慎重選用：

Ⅰ～Ⅱ期單發惡黑病灶而無淋巴結轉移患者，建議外科手術切除，全身使用免疫療法（如LAK細胞注射等）。

Ⅲ～Ⅳ期患者在確診後，以外科手術為基礎治療，同時聯合套用化療。如病變在肢體，適合動脈內給藥作化療者，可在手術前進行，隨後即進行動脈內化療。如不適合動脈內給藥者，則採用全身化療。全身化療的原則是多種化療藥物長期間歇療法，一般採用下列藥物與劑量：長春花鹼，6mg/m2體表面積；叄乙烯塞替派 6mg/m2體表面積；甲氨蝶呤15 mg/m2體表面積。方法為靜脈給藥，每2周1次，3個月後改為每4周1次，每次注射後接著每日口服甲基苄肼，連服8d。

Ⅲ～Ⅳ期患者如僅見皮膚或淋巴結局部轉移，而無播散性皮膚與內臟轉移者，治療原則同上。手術前採用DTIC（二甲基叄氯烯基咪唑甲醯胺）動脈內給藥。 有內臟轉移而無皮膚轉移者， 聯合套用以下藥物： 環磷醯胺1g/m2體表面積，每4周靜脈給藥1次；長春新鹼0.6mg/m2體表面積，每周靜脈給藥1次；博來黴素18mg/m2體表面積，每周肌注1次；甲基CCNU，即1－（2－氯乙基）－3－（4－甲基－環乙基）－1－亞硝基尿素，200mg/m2體表面積，每4周1次。皮膚和內臟均有轉移者，除上述治療，並可在結節內注射BCG。在肢端黑素瘤尚可作動脈內灌注化療藥物。

預後

惡性雀斑樣樣痣生長緩慢，可完全自然消失，也可演變為表皮內原位黑瘤或侵襲性黑瘤。

癌前非痣樣黑素細胞瘤的預防

因本病好發於經常遭受日光照射部位的皮膚，因此在夏季節外出時，應做好防護。