熊去氧膽酸

熊去氧膽酸，主要成分是3a,7β- 二羥基-5β- 膽甾烷-24-酸，為有機化合物，無臭，味苦。本品在乙醇中易溶，在氯仿中不溶；在冰醋酸中易溶，在氫氧化鈉試液中溶解。醫學上用於增加膽汁酸分泌，並使膽汁成分改變，降低膽汁中膽固醇及膽固醇脂，有利於膽結石中的膽固醇逐漸溶解。

基本介紹

• 中文名：熊去氧膽酸
• 外文名：Ursodeoxycholic Acid
• 主要性狀：白色粉末；無臭，味苦
• 安全術語：避免與皮膚和眼睛接觸
• CAS號：128-13-2
• EINECS號：201-483-2
• 熔點：200-201℃
• 沸點：547.148℃ at 760 mmHg
• 閃點：298.768℃
• PSA：77.76000 
• LogP：4.47790

化合物簡介

基本信息

中文名：熊去氧膽酸

中文別名：3α,7β-二羥基-5β-膽甾烷-24-酸;豬脫氧膽酸;異去氧膽酸;二羥基膽基酸;3β,6α-二羥基膽烷酸;二羥基膽烷酸;護肝素;脫氧熊膽酸;烏索脫氧膽酸;熊脫氧膽酸;優思弗

拼音名：Xiongquyangdansuan

英文名：Ursodeoxycholic Acid

英文別名：3alpha,6alpha-Dihydroxy-5beta-cholan-24-oic acid; Pig Hyodeoxycholic acid; 3,6-dihydroxycholan-24-oic acid; (3alpha,5beta,6alpha,8xi,9xi,14xi)-3,6-dihydroxycholan-24-oic acid; (3alpha,5beta,6alpha)-3,6-dihydroxycholan-24-oic acid; 4-[(3R,5R,6S,10R,13R,17R)-3,6-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoic acid; (3alpha,6alpha)-3,6-dihydroxycholan-24-oic acid; (3alpha,5beta,6alpha)-3,6-dihydroxycholan-24-oate;Acidum Ursodesoxycholicum;Actigall;Chenodiol;CholitUrsan;Delursan;Destolit;UDCA;Ursacol;URSO;Ursochol;Ursodiol;Ursofalk;Ursolvan;Usochol

CAS號：128-13-2

EINE號：204-879-3

分子式：C₂₄H₄₀O₄

分子量：392.57200

精確質量：392.29300

PSA：77.76000

LogP：4.47790

物化性質

外觀與性狀：白色結晶粉末，無臭，味苦。該品在乙醇中易溶，在氯仿中不溶；在冰醋酸中易溶，在氫氧化鈉試液中溶解。

密度：1.128 g/cm³

熔點：203-206ºC

沸點：547.1ºC at 760mmHg

閃點：298.8ºC

穩定性：常溫常壓下穩定

儲存條件：密封保存

蒸汽壓：0mmHg at 25°C

安全信息

海關編碼：2918199090

WGK Germany：2

危險類別碼：R36/37/38

安全說明：S24/25

RTECS號：FZ2000000

危險品標誌：Xi

安全術語

S24/25Avoid contact with skin and eyes.

避免與皮膚和眼睛接觸

用途

用於治療膽結石、膽汁淤積性肝病、脂肪肝、各型肝炎、中毒性肝障礙、膽囊炎、膽道炎和膽汁性消化不良、膽汁返流性胃炎、眼部疾病等。

藥典標準

來源（名稱）、含量（效價）

本品為3α,7β-二羥基-5β-膽甾烷-24-酸。按乾燥品計算，含C₂₄H₄₀O₄不得少於98.5%。

性狀

本品為白色粉末；無臭，味苦。

本品在乙醇中易溶，在三氯甲烷中不溶；在冰醋酸中易溶，在氫氧化鈉試液中溶解。

熔點

本品的熔點（2010年版藥典二部附錄ⅥC）為200～204℃。

比旋度

取本品，精密稱定，加無水乙醇溶解並定量稀釋製成每1ml中含40mg的溶液，依法測定（2010年版藥典二部附錄Ⅵ E），比旋度為+59.0°至+62.0°。

鑑別

（1）取本品10mg，加硫酸1ml與甲醛l滴使溶解，放置5分鐘後，再加水5ml，生成藍綠色懸浮物。

（2）本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜（《藥品紅外光譜集》534圖）一致。

檢查

異臭

取本品2.0g，加水100ml，煮沸2分鐘，應無臭。

氯化物

取本品1.0g，加冰醋酸10ml，振搖使溶解，用水稀釋至100ml，搖勻，放置10分鐘，濾過，取續濾液25ml，依法檢查（2010年版藥典二部附錄ⅧA），與標準氯化鈉溶液5.0ml製成的對照液比較，不得更濃（0.02%）。

硫酸鹽

取上述氯化物項下剩餘的濾液40ml，依法檢查（2010年版藥典二部附錄Ⅷ B），與標準硫酸鉀溶液2.0ml製成的對照液比較，不得更濃（0.05%）。

有關物質

取本品，用丙酮－水（9：1）製成每Im1中含10mg的溶液，作為供試品溶液；取熊去氧膽酸對照品與鵝去氧膽酸對照品，用丙酮－水（9：1）製成每1ml中各含0.4mg的混合溶液，作為對照品溶液（1）；另取鵝去氧膽酸對照品，用丙酮－水（9：1）製成每1ml中含0.1mg的溶液，作為對照品溶液（2）；取膽石酸對照品，用丙酮－水（9：1）製成每1ml中含0.01mg的溶液，作為對照品溶液（3）；取膽酸對照品，用丙酮－水（9：1）製成每1ml中含0.05mg的溶液，作為對照品溶液（4）；精密量取供試品溶液，用丙酮－水（9：1）定量稀釋製成每1ml中含0.01、0.02、0.05mg的溶液，分別作為對照溶液（1）、（2）、（3）。照薄層色譜法（2010年版藥典二部附錄ⅤB）試驗，吸取上述八種溶液各5μl，分別點於同一矽膠G薄層板上，以二氯甲烷－丙酮－冰醋酸（60：30：3）為展開劑，展開，晾乾，於120℃乾燥10分鐘，噴以4.5%磷鉬酸的硫酸－冰醋酸（1：20）溶液，再在120℃加熱3～5分鐘，立即檢視。對照品溶液（1）應顯兩個斑點；供試品溶液如顯與對照品溶液（2）位置相同的雜質斑點，其顏色與對照品溶液（2）主斑點比較，不得更深（1.0%）；如顯與對照品溶液（3）位置相同的雜質斑點，其顏色與對照品溶液（3）的主斑點比較，不得更深（0.1%）；如顯與對照品溶液（4）位置相同的雜質斑點，其顏色與對照品溶液（4）的主斑點比較，不得更深（0.5%）；其他雜質斑點，其顏色與對照溶液（1）、（2）、（3）的主斑點比較，雜質總量不得過0.5%。

乾燥失重

取本品，在105℃乾燥2小時，減失重量不得過1.0%（2010年版藥典二部附錄Ⅷ L）。

熾灼殘渣

取本品1.0g，依法檢查（2010年版藥典二部附錄Ⅷ N），遺留殘渣不得過0.2%。

鋇鹽

取異臭項下的溶液，加鹽酸2ml，煮沸2分鐘，放冷，濾過，並用水洗滌，洗液與濾液合併使成100ml，搖勻；取10ml，加稀硫酸1ml，不得發生渾濁。

重金屬

取熾灼殘渣項下遺留的殘渣，依法檢查（2010年版藥典二部附錄Ⅷ H第二法），含重金屬不得過百萬分之二十。

砷鹽

取本品1.0g，加2%硝酸鎂乙醇溶液10ml，點燃乙醇，緩緩加熱至灰化，如仍有炭化物，可加少量硝酸濕潤，繼續加熱（500～600℃）至灰化完全，放冷，加水21ml溶解後，加鹽酸5ml，依法檢查（2010年版藥典二部附錄Ⅷ J第一法），應符合規定（0.0002%）。

含量測定

取本品約0.5g，精密稱定，加中性乙醇（對酚酞指示液顯中性）40ml與新沸過放冷的水20ml，溶解後，加酚酞指示液2滴，用氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）滴定，至近終點時，加新沸過放冷的水100ml，繼續滴定至終點。每1ml氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）相當於39.26mg的C₂₄H₄₀O₄。

類別

膽石溶解藥。

貯藏

遮光，密封保存。

製劑

熊去氧膽酸片

版本

《中華人民共和國藥典》2010年版

藥物測定

方法名稱：熊去氧膽酸—熊去氧膽酸的測定—中和滴定法

套用範圍：該方法採用中和滴定法測定熊去氧膽酸（C₂₄H₄₀O₄）的含量。

該方法適用於熊去氧膽酸的測定。

方法原理：取供試品適量，加中性乙醇（對酚酞指示液顯中性）與新沸過的冷水溶解，加酚酞指示液，用氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）滴定，每1mL氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）相當於39.26mg的C₂₄H₄₀O₄，計算，即得。

試劑：1. 水（新沸放置至室溫）

2. 中性乙醇

3. 氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）

4. 酚酞指示液

5. 基準鄰苯二甲酸氫鉀

儀器設備：

試樣製備：1. 氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）

配製：取氫氧化鈉適量，加水振搖使溶解成飽和溶液，冷卻後，置聚乙烯塑膠瓶中，靜置數日，澄清後備用。取澄清的氫氧化鈉飽和溶液5.6mL，加新沸過的冷水使成1000mL，搖勻。

標定：取在105℃乾燥至恆重的基準鄰苯二甲酸氫鉀約0.6g，精密稱定，加新沸過的冷水50mL，振搖，使其儘量溶解，加酚酞指示液2滴，用本液滴定，在接近終點時，應使鄰苯二甲酸氫鉀完全溶解，滴定至溶液顯粉紅色。每1mL氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）相當於20.42mg的鄰苯二甲酸氫鉀。根據本液的消耗量與鄰苯二甲酸氫鉀的取用量，算出本液的濃度。

貯藏：置聚乙烯塑膠瓶中，密封保存；塞中有2孔，孔內各插入玻璃管1支，1管與鈉石灰管相連，1管供吸出本液使用。

2. 酚酞指示液

取酚酞1g，加乙醇100mL使溶解。

操作步驟：取該品0.5g，精密稱定，加中性乙醇（對酚酞指示液顯中性）40mL與新沸過的冷水20mL，溶解後，加酚酞指示液2滴，用氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）滴定，至近終點時，加新沸過的冷水100mL，繼續滴定至終點，每1mL氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）相當於39.26mg的C₂₄H₄₀O₄。

注1：“精密稱取”系指稱取重量應準確至所稱取重量的千分之一，“精密量取”系指量取體積的準確度應符合國家標準中對該體積移液管的精度要求。

注2：“水分測定”用烘乾法，取供試品2～5g，平鋪於乾燥至恆重的扁形稱瓶中，厚度不超過5mm，疏鬆供試品不超過10mm，精密稱取，打開瓶蓋在100～105℃乾燥5小時，將瓶蓋蓋好，移置乾燥器中，冷卻30分鐘，精密稱定重量，再在上述溫度乾燥1小時，冷卻，稱重，至連續兩次稱重的差異不超過5mg為止。根據減失的重量，計算供試品中含水量（%）。

藥物說明

分類

消化系統藥物>利膽藥物

劑型

1.片劑: 50mg，150mg；

2.膠囊：250mg。

藥理作用

1.增加膽汁酸的分泌，導致膽汁酸成分的變化，使其在膽汁中含量增加，有利膽作用。患者服用後膽汁酸分泌均值由每小時1.8mmol增至2.24mmol，長期服用可增加UDCA在膽汁中的含量，不增加膽酸的含量。

2.能抑制肝臟膽固醇的合成，顯著降低膽汁中膽固醇及膽固醇酯的量和膽固醇的飽和指數，從而有利於結石中膽固醇逐漸溶解。此外，UDCA還能促進液態膽固醇晶體複合物形成，後者可加速膽固醇從膽囊向腸道排泄清除。

3.鬆弛奧迪（Oddi）括約肌，有利膽作用。

4.減少肝臟脂肪，增加肝臟過氧化化氫酶的活性，促進肝糖原的蓄積，提高肝臟抗毒、解毒能力。

5.可降低肝臟和血清中三醯甘油的濃度。

6.抑制消化酶、消化液的分泌。

7.國外研究亦表明熊去氧膽膽膽酸在慢性肝臟疾病中具有免疫調節作用，能明顯降低肝細胞HLAI類抗原的表達，降低活化T細胞的數目。熊去氧膽酸在體內溶解膽固醇結石的效果優於鵝去氧膽膽膽酸（CDCA）。

藥代動力學

熊去氧膽酸呈弱鹼性，口服後通過被動擴散而迅速吸收，吸收的最有效部位是中等鹼性環境的迴腸。生物利用度為90%，總蛋白結合率為70%。熊去氧膽酸通過肝臟時被攝取5%～60%，明顯低於鵝去氧膽膽膽酸，僅少量藥物進入體循環，血藥濃度很低。口服後1h和3h分別出現兩個血藥濃度峰值。用於溶解膽石時，口服後3～6個月起效。熊去氧膽酸的治療作用不取決於血藥濃度而與膽汁中的藥物濃度有關。半衰期為3.5～5.8天。熊去氧膽酸在肝臟與甘氨酸或牛磺酸迅速結合，從膽汁排入小腸，參加肝腸循環。小腸內結合的熊去氧膽膽膽酸一部分水解回復為游離型，另一部分在細菌作用下轉變為石膽酸（Lithocholic Acid），後者進而被硫酸化，從而降低其潛在的肝臟毒性。熊去氧膽酸主要隨糞便排出，少量經腎排泄。熊去氧膽酸是否經人乳汁排泄尚不清楚。由於口服後僅少量經腎排泄。熊去氧膽酸是否經人乳汁排泄尚不清楚。由於口服後僅少量熊去氧膽膽膽酸出現在血清中，所以如果乳汁中有的話，其量也非常少。

適應症

1.適用於膽囊功能正常、透光、直徑10～15mm的非鈣化結石。

2.預防膽結石形成：需長期用易形成膽固醇結石的藥物（如雌激素、氯貝丁酯及其衍生物、考來烯胺）的患者、長期進食高膽固醇飲食者、或有易感遺傳因素者，均可服用熊去氧膽酸預防膽結石形成。

3.治療膽囊炎、膽管炎、膽汁性消化不良、黃疸等。

4.治療迴腸切除術後脂肪瀉、高三醯甘油血症、肝大、慢性肝炎，亦可用於膽汁反流性胃炎。

5.還用於原發性膽汁性肝硬化和原發性硬化性膽管炎。

禁忌症

1.嚴重肝炎及嚴重肝功能減退者。

2.膽道完全阻塞者。

3.胃、十二指腸潰瘍及其他腸道疾病者。

4.對膽汁酸過敏者。

5.有膽囊切除術指征的患者，包括持續性急性膽囊炎、膽管炎、膽石性胰腺炎或膽道胃腸瘺。

6.孕婦、兒童、哺乳婦女禁用。

注意事項

熊去氧膽酸不能溶解膽色素結石、鈣化膽固醇性結石、混合結石及不透過X線結石。

不良反應

1.主要為腹瀉，發生率約為2%。偶見便秘、胃痛、胰腺炎等。

2.肝毒性：熊去氧膽酸對肝臟毒性不明顯。

3.呼吸系統：國外資料報導，可出現支氣管炎、咳嗽、咽炎等呼吸系統的不良反應。

4.中樞神經系統：偶見頭痛、頭暈等。

5.皮膚：可出現瘙癢、脫髮等。

6.肌肉骨骼：可出現關節痛、關節炎、背痛和肌痛等。

7.致癌及致突變作用：動物實驗未發現熊去氧膽酸有致突變作用，光鏡和電鏡下觀察未發現肝細胞與熊去氧膽酸一起孵化後有結構上的改變。動物試驗（小鼠和大鼠）表明，熊去氧膽酸用到最大劑量的5.4倍也不會致癌。

8.其他：偶見過敏、心動過緩、心動過速等。

用法用量

1.利膽：每次50mg，每天150mg。

2.溶解膽結石：每天450～600mg，或每天8～10mg/kg，分早晚2次服。當膽石清除後，每晚口服500mg，以防止復發。

3.肝大、慢性肝炎：每天8～13mg/kg，療程為6～24個月。

4.膽汁反流性胃炎：每天1 000mg，分2次服。

藥物相互作用

1.熊去氧膽酸與鵝去氧膽膽膽酸合用，膽汁中膽固醇的含量和飽和度的降低程度均大於兩藥單獨使用，也大於兩藥的相加作用。這可能與兩藥對膽固醇的合成、代謝和溶解動力學的不同作用機制有關。

2.口服避孕藥可增加膽汁飽和度，影響熊去氧膽酸療效，故用熊去氧膽酸治療時應採取其他節育措施。

3.藥用炭在體外試驗中能結合膽汁酸，故與熊去氧膽酸聯用時會影響後者的吸收。

4.含鋁抗酸藥在體外試驗中能吸附膽汁酸，故與熊去氧膽酸聯用時可減少熊去氧膽酸的吸收。

5.因為考來烯胺、考來替泊在體外試驗中均能結合膽汁酸，故與熊去氧膽酸聯用時可干擾後者的吸收。

專家點評

熊去氧膽酸既往用於治療膽結石病，可溶解膽固醇結石，現還用於治療膽汁淤積性疾病。國產熊去氧膽膽膽酸欠純，其中含有鵝去氧膽膽膽酸，可溶解膽石，但對肝細胞的保護作用遠不如UDCA，臨床用於肝細胞膽汁淤積，其效用似不如國外報導那樣好。對非鈣化型的浮動膽固醇結石有較高的治癒率。

肝病治療

熊去氧膽酸（3α，7β-二羥基-5β-膽烷酸，UDCA）是一種二羥基膽酸，在人類總膽汁中占3%。最早由日本岡山大學的Shoda從中國熊膽汁中分離而命名，1985年Leuschner等用其治療合併肝炎的膽結石時發現血清轉氨酶降低，此後大量臨床研究也證實了UDCA對一些肝病有確切的治療作用。現將其的作用機制及療效簡介如下：

作用機制

膽汁淤積性肝病與鵝去氧膽酸、去氧膽酸和石膽酸的積聚有關，這些膽酸由於去垢作用而引起肝細胞損害。UDCA是一種無毒性的親水膽酸，能競爭性地抑制毒性內源性膽酸在迴腸的吸收。通過激活鈣離子、蛋白激酶C組成的信號網路，並通過激活分裂活性蛋白激酶來增強膽汁淤積肝細胞的分泌能力，使血液及肝細胞中內源性疏水膽酸濃度降低，達到抗膽汁淤積的作用。UDCA還能競爭性地取代細胞膜和細胞器上的毒性膽酸分子，防止肝細胞和膽管細胞受到更多毒性膽酸的損害。上述作用具體表現在：（1）細胞保護作用。UDCA結合物能明顯減輕疏水膽酸誘發的肝細胞的細胞溶解，減少培養鼠和人類肝細胞由毒性膽酸誘發的細胞凋亡。（2）膜穩定作用。UDCA可防止膽酸誘發的線粒體膜滲透性改變，也就是說可通過膜穩定作用來防止毒性膽酸誘發的線粒體膜、基底膜和小膽管膜損害。（3）抗氧化作用。UDCA能抑制毒性膽酸引起的枯否細胞激活，還能增加肝細胞谷胱甘肽和含硫醇蛋白的水平，防止肝細胞的氧化損傷。（4）免疫調節作用。UDCA通過降低疏水膽酸的刺激作用間接抑制，並通過激活糖皮質激素受體直接抑制組織相容性複合體（MHC）Ⅰ類和Ⅱ類基因的表達。

臨床套用

原發性膽汁性肝硬化(PBC）。PBC是主要發生於中年婦女的慢性進行性膽汁淤積性肝病，可能與免疫因素有關。Pares等進行了一項試驗，平均活組織檢查間隔時間為4.5年。結果發現，UDCA確能防止PBC組織學分期的進展。1999年Angulo等報導，在一項UDCA對非肝硬化PBC患者的長期治療試驗（平均6.6年）中，與接受無效治療組患者相比，治療組發生肝硬化的時間推遲。在大多數的UDCA治療試驗中，所用劑量為每日13～15毫克/千克。最近的兩項旨在探討UDCA合適劑量的研究發現，每日13～15毫克/千克和20～25毫克/千克的劑量療效均優於每日10～15毫克/千克或以下。UDCA與甲氨喋呤或秋水鹼聯合治療PBC的療效並不優於單用UDCA；但與潑尼松或潑尼松加硫唑嘌呤合用，其改善炎症的療效顯著優於單用UDCA。

原發性硬化性膽管炎（PSC）。PSC為一種罕見的膽汁淤積性疾病，表現為肝內外膽管狹窄和擴張。最近的一項由105例患者組成，治療時間平均為2.2年的前瞻性隨機安慰劑對照試驗（UDCA每日13～15毫克/千克）顯示，患者的生化指標顯著改善，臨床症狀和肝組織學均無顯著變化。但對於明顯的膽管狹窄，在內鏡治療的同時加用UDCA可以改善患者的預後。

妊娠肝內膽汁淤積症（ICP）。ICP常發生於妊娠晚期，主要症狀為，孕婦出現瘙癢、黃疸，可致早產、死胎、死產等併發症。認為是在遺傳的基礎上，與體內雌激素升高有關。一項UDCA治療IPC的隨機雙盲安慰劑對照試驗包括15例患者，治療組瘙癢和肝生化指標有改善，8例孕婦（接受UDCA1.0克/天）在或近預產期分娩；而用安慰劑治療的7例孕婦中有5例在孕36周分娩，其中1例為死胎。治療期間未見母、嬰副作用發生。因此，UDCA治療ICP似乎是有效安全的。

膽囊纖維化肝病（CF）。Colom鄄bo等在一項包括55例患者的隨訪雙盲安慰劑對照試驗中，將UDCA治療（每日15毫克/千克）1年後與安慰劑組進行比較。結果發現，治療組症狀、營養情況、生化指標等均顯著改善。VandeMeeberg和SulliVan等報導，較高劑量UDCA（每日20毫克/千克）的療效優於較低劑量（每日5～15毫克/千克）。

慢性C型肝炎。2001年有幾項UDCA聯合α-干擾素治療慢性C型肝炎的隨機安慰劑對照試驗報導，治療後生化指標改善，但對C肝病毒（HCV)-RNA的清除無效，肝組織學特徵也無改變。

其他。有研究顯示，UDCA與環孢素A及甲氨喋呤合用治療異型骨髓移植，UDCA能防止靜脈閉塞和急性移植物抗宿主病的發生。每日15毫克/千克的UDCA可改善進行性家族性肝內膽汁淤積症、膽管閉鎖以及全胃腸外營養相關肝病的膽汁淤積症狀及生化指標。UDCA用於治療其他肝病的研究也已開展，如酒精性肝病、非酒精性脂肪肝、良性復發性肝內膽汁淤積症、先天性肝內膽管囊性擴張症、自身免疫性肝炎和急性肝炎等，其療效均有待進一步評價。