濃度依賴性藥物

濃度依賴性藥物是指抗菌藥物的殺菌作用具有濃度依賴性，藥物峰值濃度越高，對致病菌的殺傷力越強，殺傷速度越快。

一、概述

在治療體內致病菌感染時，作用於細菌的抗菌藥物濃度和時間是藥物取得療效的兩大基本因素。對於不同類型的抗菌藥物來說，有些抗菌藥物作用濃度是主導因素，有些抗菌藥物作用時間是主導因素。作用濃度為主導因素的抗菌藥物被簡稱為濃度依賴性藥物。濃度依賴性抗菌藥物是指抗菌藥物的殺菌作用具有濃度依賴性，藥物峰值濃度越高，對致病菌的殺傷力越強，殺傷速度越快。

二、特點

（1）菌活性隨抗菌藥物的濃度升高而增強，當血藥濃度超過致病菌最低抑菌濃度（MIC）的8~10倍時，抑菌活性強[1]。

（2）有較顯著的抗生素後效應（PAE）。

（3）血藥濃度低於MIC時，對致病菌仍有一定的抑菌作用。這類藥物主要包括氨基糖苷類、喹諾酮類、甲硝唑等。

三、濃度依賴性藥物的認識誤區

1.對於濃度依賴性藥物容易產生望文生義的誤區，例如：對於濃度依賴性藥物，由於不易很快與細菌受體結合達到飽和，濃度越高殺菌效果越好。對細菌作用濃度的大小是濃度依賴性藥物的主導因素，但只有在一定的範圍內，此類藥物的抗菌活性才顯現出濃度依賴特性：濃度愈高，抗菌活性愈強，殺菌作用與血藥濃度峰值Cmax密切相關，而與作用時間關係不大。如果任意加大濃度依賴性藥物劑量，試圖簡單通過提高Cmax增加臨床療效，極容易導致ADR的發生，如氨基糖苷類藥物具有濃度依賴特性，但其治療指數小，有效濃度與最小毒性濃度接近，且耳毒性和腎毒性不僅與藥物峰濃度有關，也與谷濃度有關，比如慶大黴素耳、腎毒性不僅與高於12μg/mL的峰濃度有關，也與高於2μg/mL的谷濃度有關。即使是濃度依賴性藥物，也不應片面提高此類藥物的血藥濃度，使用的劑量應保證其產生的血藥濃度不超過最低毒性濃度。

2.濃度依賴性藥物抑制或殺滅細菌時也是需要一個時間過程的，只是在絕大多數情況下此類藥物濃度較高，逐步代謝和排泄的過程已經保證了藥物有足夠的時間與致病菌接觸，發揮抑制或殺滅細菌的作用。

四、常見的濃度依賴性藥物及使用

濃度依賴性抗菌藥物是指抗菌藥物的殺菌作用具有濃度依賴性，藥物峰值濃度越高，對致病菌的殺傷力越強，殺傷速度越快。這類藥物包括氨基糖苷類、喹諾酮類、甲硝唑等。

峰值濃度(Cmax)/MIC比值是濃度依賴性抗菌藥物療效的關鍵性藥效指標，常用於評價氨基糖苷類的療效，當氨基糖苷類的Cmax與它對病原菌的MIC之比為8～10倍時，臨床有效率可達90%。對於大多數氨基糖苷類藥物，只有將日劑量集中1次使用，才可能達到較理想的Cmax/MIC。目前，國外對氨基糖苷類藥物的傳統給藥方案進行了大膽的改進，過去常將日劑量分2次或3次給藥，現為日劑量單次給藥，PAE是這種新給藥模式的重要依據之一。

由於氨基糖苷類藥物的抗菌活性和PAE呈濃度依賴性，日劑量單次給藥可提高峰濃度，又顯著降低谷濃度及其在體內的蓄積。大量的動物實驗和臨床研究表明，這種新方案可提高療效，且減輕其耳、腎毒性。氨基糖苷類藥物和β-內醯胺類聯合套用的抗菌活性和PAE均呈協同效應，故兩類藥聯合套用時可考慮適當減少氨基糖苷類藥物的日劑量，並單次給藥，這樣既可發揮兩類藥物的協同抗菌活性，又可避免對於某些個體差異較大的患者，氨基糖苷類藥物日劑量單次給藥導致峰濃度過高而產生毒性反應。

對於喹諾酮類抗菌藥物，雖然日劑量1次的給藥方法也可能比多次給藥療效提高，但與氨基糖苷類抗菌藥物相比，其毒性的濃度依賴性更加顯著，喹諾酮類藥物套用劑量過高時，更易產生中樞神經系統副作用。如左旋氧氟沙星日劑量1次給藥與2次給藥相比療效不變，安全性評價尚不明確。故目前除半衰期很長的藥物外均不提倡日劑量1次給藥，而最佳的給藥方式是採用分次給藥或聯合套用其他抗生素。