澤馬可（馬來酸替加色羅片），適應症為用於女性便秘型腸易激惹綜合徵患者緩解症狀的短期治療。
基本介紹
- 藥品名稱：澤馬可?
- 藥品類型：處方藥
- 用途分類：胃腸促動藥
成份,性狀,適應症,規格,用法用量,不良反應,禁忌,注意事項,孕婦及哺乳期婦女用藥,兒童用藥,老年用藥,藥物相互作用,藥物過量,藥理毒理,藥代動力學,貯藏,包裝,有效期,執行標準,批准文號,生產企業,
成份
活性成份：馬來酸替加色羅
化學名稱：3-（5-甲氧基-1H-吲哚-3-亞甲基）-N-戊基-亞胺胍馬來酸鹽
化學結構式：
分子式：C16H23N5O.C4H4O4
分子量：417.5
化學名稱：3-（5-甲氧基-1H-吲哚-3-亞甲基）-N-戊基-亞胺胍馬來酸鹽
化學結構式：
分子式：C16H23N5O.C4H4O4
分子量：417.5
性狀
本品為白色至微黃色片，表面有大理石樣花紋。
適應症
用於女性便秘型腸易激惹綜合徵患者緩解症狀的短期治療。
規格
6mg
用法用量
推薦劑量是一次6mg，一日2次，飯前口服，用藥期限可長至12周。
肝功能不全患者
輕度肝功能不全患者使用時不需調整劑量，然而，對於該患者人群，替加色羅應慎用。對於中、重度肝病患者，現尚缺乏足夠使用該藥的研究資料，因此不建議此類患者使用。
腎功能不全患者
輕、中度腎功能不全患者使用時均不需調整劑量。不推薦嚴重腎功能衰竭患者套用。
肝功能不全患者
輕度肝功能不全患者使用時不需調整劑量，然而，對於該患者人群，替加色羅應慎用。對於中、重度肝病患者，現尚缺乏足夠使用該藥的研究資料，因此不建議此類患者使用。
腎功能不全患者
輕、中度腎功能不全患者使用時均不需調整劑量。不推薦嚴重腎功能衰竭患者套用。
不良反應
2198名患者參與了有安慰劑對照的長達12周的臨床試驗，除了腹瀉之外，替加色羅治療組不良事件的發生率與安慰劑組相似。
接受替加色羅治療的患者中，有11.7%的患者報告有腹瀉，而安慰劑組為5.4%。在絕大多數的病例中， 腹瀉常發生治療開始階段(中位數為9)， 為一過性的(持續時間的中位數為2天)。服用本品發生腹瀉者多為單次發作，在大多數情況下，腹瀉會發生在服用本品進行治療的第一周內。因腹瀉而停止治療的比例替加色羅組為1.6%，安慰劑組為0.5%。
在臨床試驗中， 少數患者(0.04%)出現臨床顯著的腹瀉， 包括住院， 低血容量症， 低血壓， 以及需要靜脈補液。.腹瀉可能是對替加色羅的藥理學反應。
本品其它不良反應包括：腹痛、噁心、腹脹、頭痛、頭暈、背痛及流感樣症狀等。
產品上市後的經驗
服用替加色羅出現的不良事件的自發報告包括非常罕見的繼發於腹瀉的低鉀血症，非常罕見的缺血性腸炎和以下超敏反應：少見的皮疹、蕁麻疹和瘙癢，以及非常罕見的嚴重I 型過敏反應。
所報告的缺血性腸炎的病例和服用替加色羅之間沒有任何因果關係。
接受替加色羅治療的患者中，有11.7%的患者報告有腹瀉，而安慰劑組為5.4%。在絕大多數的病例中， 腹瀉常發生治療開始階段(中位數為9)， 為一過性的(持續時間的中位數為2天)。服用本品發生腹瀉者多為單次發作，在大多數情況下，腹瀉會發生在服用本品進行治療的第一周內。因腹瀉而停止治療的比例替加色羅組為1.6%，安慰劑組為0.5%。
在臨床試驗中， 少數患者(0.04%)出現臨床顯著的腹瀉， 包括住院， 低血容量症， 低血壓， 以及需要靜脈補液。.腹瀉可能是對替加色羅的藥理學反應。
本品其它不良反應包括：腹痛、噁心、腹脹、頭痛、頭暈、背痛及流感樣症狀等。
產品上市後的經驗
服用替加色羅出現的不良事件的自發報告包括非常罕見的繼發於腹瀉的低鉀血症，非常罕見的缺血性腸炎和以下超敏反應：少見的皮疹、蕁麻疹和瘙癢，以及非常罕見的嚴重I 型過敏反應。
所報告的缺血性腸炎的病例和服用替加色羅之間沒有任何因果關係。
禁忌
1．已知對該藥活性成分或任何賦形劑過敏者。
2．腎功能嚴重損害者禁用。
3．中度或嚴重的肝功能損害者禁用。
4．患有腸梗阻、症狀性膽囊疾病，可疑oddi括約肌功能紊亂或有腸粘連病史者禁用。
2．腎功能嚴重損害者禁用。
3．中度或嚴重的肝功能損害者禁用。
4．患有腸梗阻、症狀性膽囊疾病，可疑oddi括約肌功能紊亂或有腸粘連病史者禁用。
注意事項
1．替加色羅不套用於目前正在腹瀉或經常有腹瀉的患者。
2．在用替加色羅治療的過程中出現嚴重腹瀉的患者，應及時諮詢醫生。
3. 對於出現低血壓或暈厥的患者， 應立即中止使用替加色羅。
4. 替加色羅含有乳糖， 所以具有罕見的半乳糖不耐症， 嚴重的乳糖酶缺乏症或葡葡糖-半乳糖吸收不良的患者不應服用本品。
2．在用替加色羅治療的過程中出現嚴重腹瀉的患者，應及時諮詢醫生。
3. 對於出現低血壓或暈厥的患者， 應立即中止使用替加色羅。
4. 替加色羅含有乳糖， 所以具有罕見的半乳糖不耐症， 嚴重的乳糖酶缺乏症或葡葡糖-半乳糖吸收不良的患者不應服用本品。
孕婦及哺乳期婦女用藥
妊娠期使用
動物實驗未發現該藥對妊娠動物、胎仔發育、分娩或新生動物發育有任何直接或間接的損害。極少數妊娠婦女使用本品後，未發現對孕婦及胎兒的不良影響，但是鑒於在人體使用該藥的經驗很有限，不推薦孕婦使用該藥。
哺乳期
動物實驗中，馬來酸替加色羅可經哺乳期大鼠的乳汁排出，乳汁中含量與血漿含量比值很高。由於該藥也可能從人類乳汁中排泄，哺乳期婦女不應使用該藥。
動物實驗未發現該藥對妊娠動物、胎仔發育、分娩或新生動物發育有任何直接或間接的損害。極少數妊娠婦女使用本品後，未發現對孕婦及胎兒的不良影響，但是鑒於在人體使用該藥的經驗很有限，不推薦孕婦使用該藥。
哺乳期
動物實驗中，馬來酸替加色羅可經哺乳期大鼠的乳汁排出，乳汁中含量與血漿含量比值很高。由於該藥也可能從人類乳汁中排泄，哺乳期婦女不應使用該藥。
兒童用藥
兒童使用的安全性和藥效尚未證實，所以不推薦兒童使用。
老年用藥
老年人使用馬來酸替加色羅的藥代動力學情況與青年男性類似。但老年人的平均AUC和Cmax分別比青年女性高40%和22%， 但仍在健康人群的正常波動範圍內。因此老年患者用藥時劑量無需調整。
藥物相互作用
在專門進行的藥物相互作用研究中，以及在馬來酸替加色羅臨床試驗中同時使用其它藥物時均未發現相關的藥物相互作用。
從現有資料看，本品與其它藥物同時使用時，兩者均不需調節劑量。
從現有資料看，本品與其它藥物同時使用時，兩者均不需調節劑量。
藥物過量
目前尚無馬來酸替加色羅過量中毒資料。但是根據健康志願者單次口服近116mg 馬來酸替加色羅後的表現，推測藥物過量的表現可能有腹瀉、頭痛、間斷腹痛和體位性低血壓。
由於馬來酸替加色羅分布廣泛，與血漿蛋白結合量大，不太可能通過透析去除。當發生藥物過量時，應給予正確的對症處理和支持治療。
由於馬來酸替加色羅分布廣泛，與血漿蛋白結合量大，不太可能通過透析去除。當發生藥物過量時，應給予正確的對症處理和支持治療。
藥理毒理
藥理作用
馬來酸替加色羅是氨基胍吲哚類選擇性5-HT4受體部分激動劑，通過激動胃腸道5-HT4受體刺激胃腸蠕動反射和腸道分泌，並降低內臟的敏感性。馬來酸替加色羅與人體5-HT4受體有高親和力，但與5-HT3受體或多巴胺受體沒有明顯親和力。馬來酸替加色羅作為神經元5-HT4受體的部分激動劑，激發神經遞質如降鈣素基因相關肽從感覺神經元的進一步釋放。體內實驗顯示馬來酸替加色羅可以增強基礎胃腸道動力，使整個胃腸道受損的動力機能恢復正常。另外動物研究顯示，替加色羅可以降低結直腸擴張時內臟的敏感性。
毒理研究
重複給藥毒性：比格犬每天經口給予馬來酸替加色羅5、15或60mg/kg（17周時劑量增至70mg/kg），連續52周，結果高劑量組出現體重減輕，舒張壓呈降低趨勢，心率稍減慢伴Q-T間期輕度延長；無明顯毒性劑量為15mg/kg。
遺傳毒性：本品Ames實驗、中國倉鼠V79細胞體外染色體畸變實驗、中國倉鼠V79細胞HGPRT基因突變實驗、大鼠肝細胞DNA修復實驗和CD-1小鼠骨髓微核實驗結果均為陰性。
生殖毒性：一般生殖毒性實驗中，雌、雄大鼠經口給藥（雌性動物為交配前給藥2周，受孕後繼續給藥20天，雄性動物連續給藥9周）6、20、60mg/kg，結果顯示對雌性大鼠生育力和生殖行為無毒性劑量為6mg/kg，劑量高達60mg/kg時對雄性大鼠生育力和生殖行為無影響。致畸敏感期生殖毒性實驗中，家兔在人工受精後第6~18天經口給藥30、60、120mg/kg，各劑量組未見胚胎死亡及潛在致畸作用；大鼠在交配後第6~15天，經口給藥10、30、100mg/kg，結果顯示無母體毒性作用劑量低於10mg/kg，無胚胎毒性作用劑量低於30mg/kg。圍產期生殖毒性實驗中，孕鼠在交配後第15~21天，經口給藥75、150、300mg/kg， 結果顯示F0代母鼠無明顯毒性的最高劑量為150mg/kg，對F1代大鼠圍產期發育無影響的最高劑量為150mg/kg，對F1大鼠交配行為、生育力及F2代胎仔宮內發育無影響的最高劑量為300mg/kg。
馬來酸替加色羅是氨基胍吲哚類選擇性5-HT4受體部分激動劑，通過激動胃腸道5-HT4受體刺激胃腸蠕動反射和腸道分泌，並降低內臟的敏感性。馬來酸替加色羅與人體5-HT4受體有高親和力，但與5-HT3受體或多巴胺受體沒有明顯親和力。馬來酸替加色羅作為神經元5-HT4受體的部分激動劑，激發神經遞質如降鈣素基因相關肽從感覺神經元的進一步釋放。體內實驗顯示馬來酸替加色羅可以增強基礎胃腸道動力，使整個胃腸道受損的動力機能恢復正常。另外動物研究顯示，替加色羅可以降低結直腸擴張時內臟的敏感性。
毒理研究
重複給藥毒性：比格犬每天經口給予馬來酸替加色羅5、15或60mg/kg（17周時劑量增至70mg/kg），連續52周，結果高劑量組出現體重減輕，舒張壓呈降低趨勢，心率稍減慢伴Q-T間期輕度延長；無明顯毒性劑量為15mg/kg。
遺傳毒性：本品Ames實驗、中國倉鼠V79細胞體外染色體畸變實驗、中國倉鼠V79細胞HGPRT基因突變實驗、大鼠肝細胞DNA修復實驗和CD-1小鼠骨髓微核實驗結果均為陰性。
生殖毒性：一般生殖毒性實驗中，雌、雄大鼠經口給藥（雌性動物為交配前給藥2周，受孕後繼續給藥20天，雄性動物連續給藥9周）6、20、60mg/kg，結果顯示對雌性大鼠生育力和生殖行為無毒性劑量為6mg/kg，劑量高達60mg/kg時對雄性大鼠生育力和生殖行為無影響。致畸敏感期生殖毒性實驗中，家兔在人工受精後第6~18天經口給藥30、60、120mg/kg，各劑量組未見胚胎死亡及潛在致畸作用；大鼠在交配後第6~15天，經口給藥10、30、100mg/kg，結果顯示無母體毒性作用劑量低於10mg/kg，無胚胎毒性作用劑量低於30mg/kg。圍產期生殖毒性實驗中，孕鼠在交配後第15~21天，經口給藥75、150、300mg/kg， 結果顯示F0代母鼠無明顯毒性的最高劑量為150mg/kg，對F1代大鼠圍產期發育無影響的最高劑量為150mg/kg，對F1大鼠交配行為、生育力及F2代胎仔宮內發育無影響的最高劑量為300mg/kg。
藥代動力學
馬來酸替加色羅口服後迅速吸收；血漿濃度大約在1小時後達高峰。空腹狀態下其絕對生物利用度大約為10%。食物可使馬來酸替加色羅的生物利用度降低40-65%，Cmax降低約20-40%，達峰時間延遲1-2小時。
大約98%的馬來酸替加色羅與血漿蛋白結合，主要與α1-酸性糖蛋白結合。靜脈給藥後廣泛分布於組織中，穩態分布容積為368±223L。
馬來酸替加色羅有兩種主要代謝途徑。一種發生在進入體循環前，在胃酸催化下被水解，進而被氧化並共價結合，產生其主要代謝產物5-甲氧基-吲哚-3-羧基葡糖苷酸。該主要代謝產物與5-HT4受體幾乎無親和性。當人胃液呈中性時，不會影響該藥的全身作用。另一代謝途徑是直接葡糖苷酸化，產生三種同分異構的N-葡糖苷酸。
馬來酸替加色羅的血漿清除率為77±15L/小時。口服後大約2/3以原形經大便排出，另外1/3以其主要代謝物的形式通過尿液排出。
在每天服用馬來酸替加色羅2-12mg， 2次/天，持續5天的情況下，馬來酸替加色羅的藥代動力學情況與劑量成正相關，並不在血漿中蓄積。
在腸易激綜合徵（IBS）患者中使用馬來酸替加色羅，其藥代動力學情況與正常人類似，而且沒有性別差異。
特殊人群
肝功能不全者：輕到中度肝功能不全（肝硬化）患者的平均AUC和Cmax分別較健康人高43%和18%。對於輕度肝損害的患者，無需調整劑量。然而，對於該患者人群，應慎用替加色羅。儘管輕到中度的肝損害不顯著改變替加色羅的藥代動力學，然而肝功能損害加重（指征為血清白蛋白降低，二羥基/三羥基膽汁酸升高）可以導致替加色羅的血藥濃度增高。
在中度至重度肝損害的患者中，尚未獲得足夠的替加色羅研究資料， 所以不建議用於這些患者。
腎功能不全者：需要血液透析的嚴重腎功能不全（肌酐清除率≤15ml/min/1.73m[sup]2[/sup]）的病人使用馬來酸替加色羅，其藥代動力學情況也沒有明顯變化。對於具有輕到中度的腎臟損害的患者，無需調整劑量。但是替加色羅不建議用於重度腎損害的患者，由於主要代謝產物M29的AUC可增高10倍。
大約98%的馬來酸替加色羅與血漿蛋白結合，主要與α1-酸性糖蛋白結合。靜脈給藥後廣泛分布於組織中，穩態分布容積為368±223L。
馬來酸替加色羅有兩種主要代謝途徑。一種發生在進入體循環前，在胃酸催化下被水解，進而被氧化並共價結合，產生其主要代謝產物5-甲氧基-吲哚-3-羧基葡糖苷酸。該主要代謝產物與5-HT4受體幾乎無親和性。當人胃液呈中性時，不會影響該藥的全身作用。另一代謝途徑是直接葡糖苷酸化，產生三種同分異構的N-葡糖苷酸。
馬來酸替加色羅的血漿清除率為77±15L/小時。口服後大約2/3以原形經大便排出，另外1/3以其主要代謝物的形式通過尿液排出。
在每天服用馬來酸替加色羅2-12mg， 2次/天，持續5天的情況下，馬來酸替加色羅的藥代動力學情況與劑量成正相關，並不在血漿中蓄積。
在腸易激綜合徵（IBS）患者中使用馬來酸替加色羅，其藥代動力學情況與正常人類似，而且沒有性別差異。
特殊人群
肝功能不全者：輕到中度肝功能不全（肝硬化）患者的平均AUC和Cmax分別較健康人高43%和18%。對於輕度肝損害的患者，無需調整劑量。然而，對於該患者人群，應慎用替加色羅。儘管輕到中度的肝損害不顯著改變替加色羅的藥代動力學，然而肝功能損害加重（指征為血清白蛋白降低，二羥基/三羥基膽汁酸升高）可以導致替加色羅的血藥濃度增高。
在中度至重度肝損害的患者中，尚未獲得足夠的替加色羅研究資料， 所以不建議用於這些患者。
腎功能不全者：需要血液透析的嚴重腎功能不全（肌酐清除率≤15ml/min/1.73m[sup]2[/sup]）的病人使用馬來酸替加色羅，其藥代動力學情況也沒有明顯變化。對於具有輕到中度的腎臟損害的患者，無需調整劑量。但是替加色羅不建議用於重度腎損害的患者，由於主要代謝產物M29的AUC可增高10倍。
貯藏
密封，30℃以下貯存。
包裝
雙鋁泡罩板包裝，每盒6片、10片、30片。
有效期
60個月
執行標準
國家藥品監督管理局標準（試行）YBH00572003
批准文號
國藥準字H20030337
生產企業
北京諾華製藥有限公司
