淺表擴散性原位惡黑又名Paget樣原位惡黑。好發於中年人，多見於非暴露部位。
基本介紹
- 中文名：淺表擴散性原位惡黑
- 別名：Paget樣原位惡黑
疾病分類,疾病概述,疾病描述,症狀體徵,疾病病因,病理生理,診斷檢查,治療方案,特別提示,
疾病分類
皮膚性病科
疾病概述
病損略高起，呈褐色或棕色，直徑很少超過2.5cm。早期呈水平相發展，1－2年內即可侵襲真皮，出現潰瘍、出血。5年生存率為70%。
疾病描述
淺表擴散性原位惡黑因其病理變化有些類似Paget病，故又名Paget病樣原位惡黑。以中年患者為多，可發生於任何部位，但多見於非暴露部位。
症狀體徵
損害較惡性雀斑樣痣為小，直徑很少超過2.5cm，早期常易誤診為痣細胞痣。通常皮損稍隆起，外形不規則或邊緣呈鋸齒狀，有的部分呈弧形。其特點是色調多變而不一致，黃褐色、褐色、黑色，同時混有灰白色。如發生侵襲性生長時，其速度較惡性雀斑樣痣迅速得多，往往在1～2年即出現浸潤、結節、潰瘍或出血。
疾病病因
惡黑的病因迄今尚未完全清楚，一般認為是多方面的。下列幾種因素值得注意和進一步探討：
（1）種族與遺傳 美國白種人皮膚惡黑的發病率比黑人高。日本人的惡黑低於白種人。而澳大利亞人，尤其來自英國的凱爾特族的惡黑髮病率最高，因此與種族有關。同時部分惡黑也有家族發病史，有人估計惡黑中有家族史者約占3%，遺傳方式為常染色體顯性遺傳。
（2）創傷與刺激 不少報告提到創傷與刺激可使良性色素性皮膚病惡變，有人統計約有10%～60%的惡黑患者惡變前有創傷史。非洲斑圖人中赤腳者發病率較穿鞋者要高兩倍。烏干達人的惡黑髮病部位以足為常見，我國也有類似情況，這些都可能與經常外傷刺激有關。
（3）病毒 以往在田鼠惡黑中發現病毒樣顆粒，近年來在人的惡黑中也有發現，對其病因方面所起的作用，尚無定論。
（4）日光 也是一個重要因素。
（5）免疫 惡黑可出現自然消退現象，使人們注意到腫瘤與免疫的關係，雖然其確切性質尚不清楚，但其免疫學反應確實存在。在惡黑病人中已測出對腫瘤細胞的胞質抗原及胞膜抗原的循環抗體。在惡黑患者之間，胞質抗體有交叉反應，而抗胞膜抗體則較為特異，僅對個體的腫瘤細胞起反應。在體內，抗體與黑素瘤細胞結合在一起。腫瘤局限時，抗體水平最高，而且在發生轉移前，抗體即明顯下降或消失。有人認為此種抗體在預防或推遲血源性轉移方面起重要作用。
惡黑的細胞免疫也引起了人們的注意。在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期患者中，其淋巴細胞對培養的自身腫瘤細胞有細胞毒作用。而發生轉移後，細胞毒作用即被血清因子封閉。一般認為，細胞免疫反應可限制腫瘤的局部擴散。在體外已證實惡黑細胞的免疫吞噬現象，噬黑素細胞不僅是對已殺死的腫瘤有清除作用，而且對腫瘤細胞尚有直接作用。在病理切片中也觀察到在預後較好的患者病變中，單一核細胞浸潤較明顯，晚期患者則很少，這類細胞中主要為單核細胞及T淋巴細胞所組成，故惡黑的發病與免疫有密切的關係。同樣，惡黑的預後與患者的免疫狀況關係密切，有的迅速轉移死亡，有的不加治療，也可存活十多年。
病理生理
整個表皮內雜亂散布著大而圓的黑素細胞，主要位於表皮下部，呈巢狀，甚似Paget細胞。而在表皮上部則只見個別的大細胞，核常有異型，深染，胞質豐富並含多少不等的黑素。瘤細胞幾無樹狀突起。表皮不變平，甚至棘層反見肥厚。真皮內通常有炎症浸潤及載黑素細胞，其浸潤範圍可達周圍正常表皮下方。
肢端原位黑素瘤 早期在基底層出現黑素細胞及色素增多，僅見少數異型黑素細胞灶。以後腫瘤細胞呈梭形，並可出現於表皮上部，因此部分病例可表現類似惡性雀斑樣痣。但大多數病例均見梭形及圓形Paget樣腫瘤細胞，而有些病例則Paget樣細胞占優勢。色素沉著很明顯，故真皮上部出現很多載黑素細胞，甚至角質層內也有大塊黑素聚集，常可作為黑素瘤的診斷線索。少數甲下黑素瘤病例可見到來源於交界痣惡變的證據。
診斷檢查
（一）痣細胞痣的惡變 因一部分惡黑是在原有痣細胞痣的基礎上惡變而來，所以下列惡變的臨床徵象值得注意：①痣細胞痣顯著而迅速地擴大；②顏色加深發亮，周圍發紅；③表面有結痂形成；④患處經常出血；⑤發生破潰；⑥附近的淋巴結腫大；⑦周圍有衛星狀損害發生。對可疑者應切除作活檢。在組織學上可疑的徵象為：①在表皮上部出現痣細胞；②痣細胞在表皮下部不排列成巢狀，而作不規則散布；③真皮內痣細胞至真皮深部尚不減少；④在痣細胞下方有帶狀炎症浸潤，混有載黑素細胞，此種炎症不能用外傷或感染解釋者，可能為早期惡變指征，有人認為此現象的意義僅次於異型性。
（二）關於活組織檢查問題 對高度懷疑惡黑的損害，能不能作活檢，以往曾有不同意見，有些作者反對作活檢，認為這樣做可引起淋巴或血源性轉移，但也有人對比觀察部分切除作活檢和全部切除作活檢的病例，預後無明顯不同。動物試驗及臨床經驗表明，寧可局部完全切除作活檢，而不要在皮損內部分取材作活檢。故一般主張小病灶者全部切除作活檢，大病灶力爭全部切除，並作植皮術。如全部切除確有困難，可作部分切除。診斷一經證實，則在活檢過的區域儘快作廣泛切除。很多外科醫師寧願一開始即作廣泛切除，但臨床診斷往往有1/3誤診，實際上不是惡黑。故具體病例還要具體分析。有經驗與有條件的實驗室可作免疫組化(如S100及HMB45)檢查對快速診斷有幫助，以期求得早期診斷與及時治療。
（叄）組織學診斷 通常診斷惡黑的條件：①瘤細胞的間變或異型性。其中主要為核增大、深染，細胞形態大小不一，這是最重要的惡性指征；②惡性交界變化：表皮真皮交界處的痣細胞呈不典型增生，細胞分散不成巢，或巢與巢融合，表皮嵴之間的基底層有不典型的黑素細胞連續性的增生；③不典型的痣細胞突破基底膜，侵入真皮；④除幼年性黑素瘤外，一般真皮深層看不到痣細胞的核有絲分裂象，如出現此現象，常常是惡變的象徵；⑤瘤細胞散布表皮全層；⑥缺乏成熟現象：通常良性色痣在真皮內的痣細胞由淺層到深層有逐漸變小、變長的現象，成為小梭形細胞，核固縮，此為成熟現象，而在惡黑中則缺乏此現象；⑦間質反應：在皮內痣的深層可見較多緻密的網狀纖維包圍單個分散的痣細胞，而惡黑深層的間質反應較少，只見少量網狀纖維包圍成巢的惡黑細胞；⑧黑素形成增加；⑨真皮帶狀炎症浸潤；⑩表面潰瘍形成。以上10項診斷條件中，以前5項更為重要，其它可作為診斷時的參考條件。
對惡黑的組織學診斷，不僅要求診斷是否為惡黑，還應觀察其組織學分型與侵襲程度等，這些對指導治療與判斷預後有幫助。現分述於後：
1、組織學分型
（1）惡性雀斑樣痣黑素瘤 除見侵襲性惡性黑素瘤變化外，鄰近表皮內可見惡性雀斑樣痣原位惡黑病變。
（2）淺表擴散性惡黑 除見侵襲性惡黑病變外，鄰近表皮內可見Paget樣原位惡黑病變。
（3）肢端黑素瘤 同時可見水平放射性生長及垂直侵襲性生長的惡黑病變。
（4）結節性惡黑 侵襲真皮深部為主，鄰近表皮無原位惡黑病變。
2、侵襲深度 根據惡黑瘤細胞的侵襲深度常分為下列5級，惡黑患者的5年死亡率隨級別增長而增高，Ⅱ級為8%，Ⅲ級為35%，Ⅳ級為46%，V級為52%。
Ⅰ級 限於表皮；
Ⅱ級 侵入真皮乳頭層；
Ⅲ級 侵入擴展至乳頭下血管叢，但尚未進入真皮網織層；
Ⅳ級 侵入真皮網織層；
Ⅴ級 侵入皮下脂肪層。
3、腫瘤厚度 1970年Breslow提出用目鏡測微器測定腫瘤的厚度。腫瘤的侵襲深度應從顆粒層的頂部算起，直至腫瘤的最深部；如有潰瘍形成，則應從腫瘤侵襲最深點上方的潰瘍底部算起。厚度1.5mm的腫瘤要作預防性淋巴結摘除，可使存活率提高一倍；而0.76～1.5mm的腫瘤，摘除淋巴結的價值尚無定論。
4、有無侵犯血管及淋巴管。
（四）鑑別診斷 惡黑有時容易與下列疾病混淆，如色痣(即痣細胞痣)、藍痣、幼年性黑素瘤(即梭形細胞痣或上皮樣細胞痣)等。但惡黑的交界病變範圍較大，瘤細胞鬆散，並可互相融合，整個表皮均可有瘤細胞侵襲，細胞體大，核有異型性，可見較多的有絲分裂象，深部的瘤細胞形態分化不好(即缺乏成熟現象)，並往往有炎症浸潤。而良性交界痣病變限於交界部位，細胞不侵犯整個表皮，細胞較小，形態一致，無異型性，無核有絲分裂象。向深部發展時，細胞分化良好，無炎症反應。
惡黑與藍痣不同點在於藍痣有好發部位，色澤特殊，組織學上表皮無病變，細胞多為梭形，無異型性與有絲分裂象，也無炎症反應。
最容易混淆的是幼年性黑素瘤，有時鑑別很困難，但後者主要發生於小兒和青年。其出現的怪形多核巨細胞周圍常有水腫引起的腔隙，位於深部的細胞常有成熟傾向，而惡黑無此現象。
轉移與預後：惡黑的轉移擴散極為常見。尤其是結節性惡黑以及惡黑病變已超過乳頭下血管叢水平者(即侵襲深達Ⅳ或V級水平者)，常先發生淋巴管轉移，以後發生局部淋巴結轉移。血循環擴散出現較晚，但一旦發生，則易發生廣泛轉移，最常見者為肝、肺及皮膚。如已出現轉移，則預後不良。少數患者發生廣泛轉移後，全身皮膚可以變黑，並帶灰藍色，這是由於表皮基底層內黑素增加以及真皮出現載黑素細胞所致，這些都是晚期患者的表現。惡黑患者的預後與腫瘤的分型、病期、發病部位及病變深度等均有關。此外，有人提到其它一些臨床表現屬於預後不良的表現，例如腫瘤很大，生長迅速，發生破潰等。無黑素的惡黑雖然罕見，但死亡率更高。原發腫瘤的部位也很重要，軀幹部的腫瘤，尤其背部容易發生早期轉移，而面部、下肢則易於發現，因此預後較好。女性的預後較男性為佳，在我國則以肢端部位為多見，往往較早發生轉移，但也有少數帶瘤生存十多年者。
仔細作組織學觀察，腫瘤侵襲水平對預後關係很大，同時腫瘤直徑大於20mm者，腫瘤外形不規則隆起，核有絲分裂多以及發生潰瘍者均為預後不良的象徵。斑塊狀損害預後較好。癌細胞的類型與預後也有關，混合細胞型預後較好，梭形細胞型者其次，上皮樣細胞型者較差。
治療方案
惡黑的惡性程度較高，多發生轉移，預後比較嚴重。因此，早期診斷與及時合理治療，是一項重要研究課題。治療方法仍不理想，及早局部手術切除根治仍是爭取治癒的最好方法，化療僅適合晚期患者，免疫療法仍處在試驗階段，現分述如下：
（1）手術治療 一般認為腫瘤應廣泛切除，切除範圍則根據腫瘤的類型、部位而定。美國國立衛生院會議建議早期惡黑切除或活檢應包括皮損周圍0.5cm正常皮膚。深度要包括皮下組織。有人主張在生長迅速者切除範圍應包括腫瘤周圍正常皮膚5～8cm。大面積切除後，常需要植皮。結節性惡黑手術切除則需要深達筋膜。肢端型惡黑需關節離斷或截肢。
（2）局部淋巴結切除 早期腫瘤臨床上尚未出現局部淋巴結轉移表現者，有人主張也作預防性切除，有人曾觀察四肢皮膚惡黑患者作局部淋巴結預防切除後，病理切片中可發現90%有轉移灶。也有認為腫瘤侵襲深度到達真皮深部時則應作淋巴結切除。認為淋巴結手術切除的指征有下列數點：①原發腫瘤靠近淋巴結；②原發腫瘤位於預後較差的部位；③原發腫瘤大而隆起或發生破潰者；④原發腫瘤侵襲真皮深部。
（3）化療 適合於已有轉移的晚期患者，以往試用的藥物很多，但不論單獨套用或聯合治療，遠期效果均令人失望，僅部分患者套用化療後症狀獲得緩解，延長存活時間。近年來，以聯合套用為主，很少單獨使用。
（4）免疫療法 方法很多，仍在試用中。有幾種方法在臨床上有一定效果：①兩個惡黑患者同時作腫瘤交叉移植，而後交叉注射淋巴細胞。曾有人使用此法治療26例，7例有效，2例完全緩解；另有一組治療也有26例，5例有效，1例完全緩解。以後在此基礎上作了改進，使用培養的惡黑細胞按上述方法操作，共治療12例，3例有效，2例完全緩解。②注射BCG於惡黑轉移灶內，並作DNCB皮膚遲發超敏反應，以測定其免疫反應。DNCB反應陽性者注射BCG的腫瘤結節可以吸收消退，某些未注射BCG的轉移性腫瘤結節亦可同時消退，但DNCB反應陰性者效果不佳。③將自發緩解惡黑患者的全血輸給另一例惡黑病人，結果病情緩解5年以上。④有人觀察到以惡黑病人的腫瘤細胞免疫豬，然後用豬淋巴細胞治療兩例病人，1例對異種淋巴細胞未引起有害反應，並且出現皮下轉移腫瘤的暫時性退化；另1例病人腫瘤出現大塊壞死以及供應腫瘤的血管形成血栓。上述方法中，以前兩者比較有希望。近年來正在試用LAK細胞、干擾素、白細胞介素－2進行免疫療法，有一定療效。
（5）放射治療 對減輕內臟轉移灶引起的壓迫症狀有相當價值。中樞神經系統的轉移病灶用放射療法結合全身套用皮質類固醇效果也較好。骨骼轉移引起的疼痛經放療後有明顯緩解作用。
總之，惡黑的治療仍不理想。Ⅰ～Ⅱ期患者採取比較徹底的手術切除，力爭達到治癒；Ⅲ～Ⅳ期轉移患者使用綜合療法，以期達到緩解、延長存活時間和減輕病人痛苦的目的。
近年來Banzet提出綜合治療的意見，僅供參考，但化療藥物品種及劑量應慎重選用：
Ⅰ～Ⅱ期單發惡黑病灶而無淋巴結轉移患者，建議外科手術切除，全身使用免疫療法(如LAK細胞注射等)。
Ⅲ～Ⅳ期患者如僅見皮膚或淋巴結局部轉移，而無播散性皮膚與內臟轉移者，治療原則同上。手術前採用DTIC(二甲基叄氯烯基咪唑甲醯胺)動脈內給藥。 有內臟轉移而無皮膚轉移者， 聯合套用以下藥物： 環磷醯胺1g/m2體表面積，每4周靜脈給藥1次；長春新鹼0.6mg/m2體表面積，每周靜脈給藥1次；博來黴素18mg/m2體表面積，每周肌注1次；甲基CCNU，即1－(2－氯乙基)－3－(4－甲基－環乙基)－1－亞硝基尿素，200mg/m2體表面積，每4周1次。皮膚和內臟均有轉移者，除上述治療，並可在結節內注射BCG。在肢端黑素瘤尚可作動脈內灌注化療藥物。
特別提示
淺表擴散性原位惡黑好發於中年人，多見於非暴露部位。病損略高起，呈褐色或棕色，直徑很少超過2.5cm。早期呈水平相發展，1-2年內即可侵襲真皮，出現潰瘍、出血。5年生存率為70%。
