基本介紹
- 中文名：混合晶型
- 外文名：Mixed crystal form
- 晶體：粒子按照一定周期性排列
- 晶型消失：溶解或熔融
- 結晶條件：溫度、壓力、溶劑、濃度等
- 研究：X-射線衍射法、熔點測定法
混合晶型,藥物晶型的基本概念,混合晶型的相互轉換,藥物晶型的研究方法,X-射線衍射法,熔點測定法,熱分析法,紅外分光光度法,
混合晶型
晶體是原子、離子或分子具有一定的空間結構按照一定周期性排列形成的物質，具有兩種或兩種以上晶胞參數（a，b，c，α，β，γ）周期性排列屬於同一物質構成多晶型，外界條件改變多晶型現象消失：比如溶解或熔融。採用不同的結晶條件可獲得不同的晶型，如溫度、壓力、溶劑(類型、組成等)、濃度、結晶速率、結晶介質中的晶核、存在的雜質及其濃度等的不同一般會得到不同的晶型。混合晶型即體系中存在兩種即以上的不同晶型。
藥物晶型的基本概念
同一物質具有2種或2種以上的晶格結構，形成多種晶型的現象稱為多晶型現象，一般包括同素異形體和同質多晶體。與晶型相對應的是一類無規則排列、沒有一定的晶格常數的形態，稱為無定型;由同一元素的原子組成的結構單元不同或是原子與原子之間化學鍵不同的單質互稱同素異形體;化合物的各個相同的結構單元如分子按不同的結構方式堆積而形成的晶體互稱同質多晶體。藥物的多晶型主要指同質多晶型，此外，許多藥物化合物還能形成溶劑化物，即:溶劑分子參與晶體的晶格結構，這種現象也稱為“假多晶型現象”;溶劑為水時，稱為水合物;其與同質多晶體一樣也可以表現出不同的熱力學性質和理化性質，並可能由此影響藥物的有效性和安全性。對於多晶型藥物的分析鑑定方法同樣適用於假多晶型現象。採用不同的結晶條件可獲得不同的晶型，如溫度、壓力、溶劑(類型、組成等)、濃度、結晶速率、結晶介質中的晶核、存在的雜質及其濃度等的不同一般會得到不同的晶型。
混合晶型的相互轉換
一般情況下，在給定的溫度和壓力環境中多晶型藥物各晶型的自由能不同，其中自由能最低的晶型為熱動學最穩定晶型，它的溶出速度最小，化學穩定性好，其他晶型為亞穩態;亞穩態晶型最終可轉變為穩定型，但這種轉變通常非常緩慢。許多結晶藥物都存在多晶現象。在給定的溫度和壓力環境中多晶型藥物以一種熱動學較穩定晶型存在，且與其他固相、液相和氣相達到平衡。
不同晶型在一定條件下可能發生互變，不同晶型在低於熔點的一定溫度範圍內發生互變的現象，稱為互變現象;在一定壓力下，2種晶型發生逆轉變化所對應的溫度稱為熱力學轉變溫度，如果在低於熔點的整個溫度範圍內，只有一種晶型是穩定的，其他晶型均不穩定，則具有更高自由能(或更高溶出速度)的亞穩定型可向穩定型發生不可逆的轉化，這種現象稱為單向轉變現象。固體藥物大多是分子晶體，晶格能較小，在藥物製劑的生產、保存及使用過程中，很多因素會導致晶型的轉變，需要加以注意。如溶劑、研磨、溫度、混懸、濕度，以及升華、附加劑的加入、痕量金屬或酸、鹼、非溶劑的存在，會引起晶型的轉變。確定晶型之間的熱力學穩定性關係是相當重要的，在晶型藥物的製備、結晶轉化、製劑處方設計和生產等方面能起到指導性的作用。
藥物晶型的研究方法
分子結構相同的藥物存在不同晶型(包括同質多晶型體、同素異形體、溶劑化合物和無定型)時，應對不同的晶型藥物進行表觀溶解度(中國藥典2010年版二部凡例方法)、溶解速率、熔點、顏色、蒸氣壓力、可壓性、硬度、密度、流動性和穩定性等理化性質的研究，以了解藥物不同晶型的理化性質、生物藥劑學性質等，為藥物的質量標準制訂、給藥途徑、劑型的選擇以及生產工藝的最佳化提供依據;對於有多晶型可供選擇，且各晶型的理化性質及生物藥劑學性質有差異的藥品，應了解各晶型間的相互轉化條件，並確保有效晶型製備工藝的穩定;同時在藥物生產時需要對藥物的晶型進行監控，工藝過程中也應對晶型進行控制，以確保多晶型藥物的生物利用度和穩定性。在研究多晶型藥物不同晶型對藥效、毒理學差別時，應採用藥理學方法進行研究比較。液體製劑一般不存在藥物多晶型現象，如口服液、注射液。但如果多晶型藥物在液體製劑中的濃度達到溶解度的臨界值時，就需考慮晶型。在固體製劑中多晶型藥物常需控制藥物晶型。為確保固體製劑中的藥物為有效晶型，需要控制轉型條件，需要考慮處方中各成分、溶劑、製劑過程和操作條件以及貯存條件對藥物多晶型的影響。
X-射線衍射法
X-射線衍射是研究藥物晶型的主要手段，可用於區別晶態和非晶態、鑑別晶體的品種、測定藥物晶型結構以及晶胞參數(如原子間的距離、環平面的距離、雙面夾角等)。X-射線衍射法又分為X-射線單晶衍射法和X-射線粉末衍射法(中國藥典2010年版二部附錄ⅨF)2種，前者主要用於分子構型和晶體結構的測定，可獲得對單晶晶體的各晶胞參數，並確定結晶構型和分子排列，但需要獲得大於0.1mm的單晶體;後者主要用於結晶物質的鑑別及純度檢查，是研究藥物晶型最常用方法之一。USP收載了12個品種採用X-射線粉末衍射法控制原料(如卡馬西平，carbamazepine)與製劑(如注射用氨磷汀，amifostineforinjection)等;X-射線粉末衍射法研究的對象不是單晶體，而是眾多取向隨機的小晶體的總和。每一種晶體的衍射線強度和分布都有著特殊的規律，其測得的圖譜可獲得晶型變化、結晶度、晶構狀態、混晶等信息，常常作為晶型測定的仲裁方法。在套用該方法時，應注意有機藥物易產生擇優取向(特別是在針狀晶和片狀晶中顯得尤為突出)，因此需要用瑪瑙研缽將樣品小心地研磨成細粉，以改善晶粒取向的隨機性;研磨時應注意避免發生晶型的轉變。同時，對於納米晶等，X-射線粉末衍射法無法進行測定。目前，小角度X-射線衍射法(SAXS)可獲得2θ為0.01～3°的結構信息，但對數據的解釋要求較高。
熔點測定法
該法適用於不同晶型熔點差異較大化合物的鑑別，測定時應避免乾燥、研磨對晶型的影響。目前作為成熟的方法常被用於藥品質量控制，如中國藥典2010年版二部中的吲哚美辛，其具有α、β和γ3種晶型，而α和γ2種晶型溶解度/速率不同，而β晶型不穩定易轉為α和γ晶型，α晶型毒性大於γ晶型，故選γ晶型做藥用。USP35採用粉末X-射線衍射法控制該晶型，要求與標準圖譜一致，中國藥典2010年版則採用熔點進行控制(γ晶型藥用吲哚美辛熔點範圍為158～162℃，非藥用α晶型熔點範圍為152～156℃)。
熱分析法
包括熱重分析、差熱分析和差示掃描量熱分析，在程式控溫下，通過測量物質的理化性質與溫度的關係，對晶型進行鑑別和不同晶型的相對含量測定，適合於溶劑化物(特別是水合物)的測定，如USP35中甲磺酸溴隱亭(bromocriptinemesylate)採用熱重分析法控制水合物晶型。
紅外分光光度法
不同的晶型，由於其內部分子的分子間力作用方式和作用強度不同，使形成的晶格能不同，造成紅外光譜(IR)的差異，如吸收峰位置的移動、吸收強度的變化、吸收峰數目的增減等。同一藥物若得到不同的紅外圖譜，須考慮多晶型的存在，但是當藥物的不同晶型間紅外光譜差異較小時則難以區別。在使用IR法KBr壓片制樣測定藥物晶型時，應注意研磨和壓片過程可能會導致藥物晶型的改變，此時可嘗試採用石蠟糊法或溶液法測定。中國藥典2010年版二部中收載的甲苯咪唑及棕櫚氯黴素均採用IR控制其晶型。楊梁等採用IR法詳細研究了鹽酸林可黴素多晶型分子構象，認為其抗菌活性的不同與晶型進而與構象有關。
