基本介紹
疾病簡介,流行病學,病因和病理學,臨床表現,實驗室檢查,垂體活檢,疾病診斷,鑑別診斷,疾病治療,自然病史和轉歸,
疾病簡介
經典的LYH,炎症限於垂體前葉或腺垂體因此文獻中常稱為淋巴細胞性腺垂體炎（lymphocytic adenohypophysitisLAH)） 。如果尿崩症是主要症狀則為淋巴細胞性漏斗神經垂體炎（lymphocytic infundibuloneurohypophysitis LINH)） LINH的病變限於漏斗、垂體柄和神經垂體因此也曾稱為垂體柄炎、漏斗-垂體柄炎、神經垂體炎和壞死性漏斗-垂體炎。隨著近10年來報導的LINH的病例數增加發現LINH多發生於兒童和青年男性。如果炎症同時累及腺垂體和漏斗柄神經垂體者為淋巴細胞性全垂體炎(（lymphocytic InfudibulopanhypophysitisLPH)） 。
流行病學
LYH是到目前為止人類最晚發現的一種自身免疫性內分泌疾病。因此LYH也是一種少見的內分泌疾病。當然“少見”的原因有很大程度是由於我們對其認識不夠所造成的。自從上世紀80年代MRI影像診斷技術廣泛用於臨床後越來越多的病例得到診斷現在LYH已經是鞍區占位性病變的鑑別診斷的重要疾病之一。
根據目前的資料在LYH中80到90%的LAH為女性 (（女：男=5 –8:1)）其中90%為絕經期前(（<50 歲)）的婦女約50–75%發生在妊娠期間診斷時年齡女性平均為34.5歲男性為44.7 歲。LAH的沒有種族特異性和家族性發病傾向。不同的是LINH 中男女發病率相似甚至有文獻認為男性更常見。LINH的平均發病年齡為47.3 ± 17.4歲年齡最小的為3歲最大的為77歲。需要注意的是許多以往診斷為特發性中樞性尿崩症的患者特別是兒童可能有些病例是LINH。一個作者分析了17例特發性CDI的兒童中有6例影像學表現符合LINH的特徵。隨著我們對LYH認識的不斷提高診斷標準的確立相信會有越來越多的LYH病例得到及時準確的診斷和治療。
病因和病理學
LYH 的發病機制至今仍不完全清楚,目前認為它是一種自身免疫性疾病,依據是: (1)LYH常與其它自身免疫性疾病合併存在。約20－50%的LYH患者合併其它自身免疫性疾病； (2) 女性常見並且與妊娠相關； (3) 病理組織學檢查發現大量淋巴細胞、漿細胞浸潤垂體。(4)部分病例存在抗垂體抗體如抗-GH和抗-PRL、抗AVPcAb等。
病理學檢查仍是LYH診斷的“金標準”。LYH典型的病理特徵是垂體瀰漫性淋巴細胞侵潤正常腺體結構破壞。免疫組化顯示為多克隆的T細胞和B細胞混合與其它自身免疫性疾病一致。約53% 的病例可見漿細胞侵潤還可見嗜酸細胞（12%）巨噬細胞、組織細胞和中性粒細胞侵潤（6%）。纖維化常見（47%）因此術中可見病變成堅硬的白色組織這與垂體瘤明顯不同。LYH中壞死比較少見(（6%)）而且常常比較輕。
臨床表現
約66–97%的LAH患者發生垂體前葉激素部分或完全缺乏與其它鞍區病變不同的是垂體前葉功能低下的程度與垂體MRI所顯示的病變大小不成比例。另外在LAH中最常見的垂體激素缺乏是ACTH（60–65%）分泌減少（甚至部分LYH表現為孤立性ACTH缺乏）其次是TSH (（47%)）、促性腺激素(（42.2%)）、GH (（36.7%)）和PRL (（33.7%)）。這些激素的缺乏是垂體細胞自身免疫損傷的直接結果 。因此臨床表現為典型的腎上腺皮質功能低下、甲狀腺功能低下和性腺功能低下。PRL分泌缺乏的表現為產後不能泌乳。
尿崩症是垂體後葉受損的結果可能的機制是垂體後葉和漏斗直接的免疫破壞或者垂體腫塊壓迫。但在垂體腺瘤中即使是大腺瘤尿崩症也極少見。因此在LYH中尿崩症的原因更傾向於前者。但尿崩症是LINH的主要特徵性症狀並與神經垂體的淋巴細胞侵潤和影像表現一致。在LAH患者中約14–20%的患者可見尿崩症的表現儘管LAH患者神經－漏斗沒有淋巴細胞侵潤但腺垂體結節部腫脹可能壓迫漏斗阻斷抗利尿激素（ADH）的運輸。合併ACTH缺乏的患者中尿崩症的症狀可能被掩蓋。事實上糖皮質激素可以在不同的水平拮抗ADH的作用：1）抑制室旁核神經元分泌ADH；2）抑制水通道蛋白2（aquaporin 2）的合成水通道蛋白2是腎臟集合管表達的一種ADH依賴的水通道蛋白。因此糖皮質激素缺乏時ADH釋放和水通道蛋白2合成增加導致的抗利尿作用掩蓋了ADH缺乏的利尿效應。
高泌乳素血症比較少見主要表現為閉經、月經稀少和溢乳。PRL升高的原因包括：1）垂體柄受壓鞍上占位壓迫垂體柄導致PRL抑制因子－多巴胺分泌受阻；2）炎症直接破壞泌乳素細胞導致PRL直接分泌入血循環或者抑制下丘腦多巴胺的合成或抑制多巴胺能受體的表達；3）也有人推測自身抗體刺激PRL的合成和釋放其作用類似於Graves’病中的TSH刺激性自身抗體。
LYH的臨床表現取決於垂體受累的情況（前葉、後葉或者均受累）。一般來說視覺異常、腎上腺皮質功能低下和不能泌乳在LAH中更常見。而多飲、多尿的症狀提示是LINH而且LINH中視覺異常、閉經/月經稀少和性腺功能低下則少見。在LINH尿崩症是最主要的症狀也可以有腫塊壓迫效應和垂體前葉功能低下的表現但往往程度較輕。LINH患者頭痛一般限於前額。視覺異常罕見。 垂體前葉功能低下雖然也較常見往往程度較輕且大多是一過性的。PRL可以輕度升高。LPH 則具有LAH和LINH的各種表現。值得注意的是兒童和青少年LYH中體重下降和乏力等症狀較成年人嚴重。另外兒童中還可觀察到骨齡落後的現象。
實驗室檢查
1. 免疫標誌物
雖然LYH為自身免疫性疾病但迄今為止尚未發現具有診斷價值的特異性的免疫學指標。目前國外研究中大多採用間接免疫螢光、免疫印跡或ELISA的方法測定抗垂體抗原的自身抗體。這些抗體包括anti-GH、anti-prolactin抗體、AVPcAb及其它垂體細胞膜蛋白或細胞質蛋白的自身抗體等。這些抗體的特異性和靈敏度均較低也常常見於其它自身免疫性疾病如1型糖尿病、橋本甲狀腺炎和Graves’病等和非自身免疫性垂體疾病如Cushing’s 病、垂體腺瘤、空泡蝶鞍和Sheehan綜合徵。當然這些抗體陽性可以作為可疑患者診斷的一個依據。
2. 垂體前葉功能評價
在LAH中垂體前葉功能評價應包括腺垂體激素的測定包括：ACTH、TSH、LH、FSH、PRL、GH等及腺垂體功能的動態試驗包括：低血糖興奮GH和ACTH試驗、GnRH興奮LH試驗、TRH興奮TSH試驗等。最常受累的垂體激素是ACTH其次是TSH、LH、FSH而GH和PRL則相對少見。甚至有作者認為ACTH缺乏是LYH最早出現的垂體功能改變。在LAH和LINH中垂體分泌GH的功能大多正常這是LYH與其它引起垂體前葉功能低下的疾病如垂體卒中、放療誘發的垂體功能減退、顱腦損傷、垂體腺瘤（非GH瘤）鑑別的重要依據。因為這些情況下GH缺乏是垂體功能異常最常見的表現。
3. 影像學檢查
下丘腦-垂體疾病首選的影像學檢查是MRI。由於LYH在MRI檢查中有相對特異的表現,對LYH的術前診斷具有非常重要的價值。
LAH的MRI表現為垂體瀰漫性腫大且大多呈均勻性、明顯強化。這與垂體其它炎性病變一致。但LAH中垂體前葉沿著增強的鞍膈（反應炎症的連續性）呈“三角形”強化(（提示炎症向垂體柄延伸)）,這是LYH特異的MRI表現特徵;環狀強化提示炎症中央壞死。大部分LAH 病變向鞍上擴展。擴展至下丘腦的“舌狀”強化是LYH和肉芽腫垂體炎的特徵性MRI徵象。LAH和LINH的動態MRI檢查可以顯示下丘腦-垂體血管病變表現為全垂體強化延遲90s以上（正常為60s）垂體後葉強化的尖峰時間也延遲 (（> 60 s,正常為30 s)）。但也有病例顯示給予造影劑後垂體柄和垂體後葉迅速強化這與炎性病變含豐富的毛細血管有關。所以在LYH動態MRI影像中神經垂體強化表現為提前、延遲或缺失。
與LAH相比LINH的MRI 特徵更具特異性表現為垂體柄瀰漫性增粗在下丘腦正中隆起水平垂體柄直徑超過3.5mm。MRI上正常的逐漸平滑變細的漏斗柄形狀消失存在不同程度的不對稱。垂體柄強化顯著並延伸至下丘腦底部。神經垂體“亮信號”（正常人 MRI T1加權像上的高信號與含ADH的神經分泌顆粒的磷脂膜有關提示神經垂體功能異常但約10%的正常人沒有這種“亮信號”）消失也比較常見。LINH 中垂體前葉大小和信號正常,但有部分LINH患者MRI顯示全垂體增大、垂體柄增粗但垂體前葉功能正常。
LPH MRI表現為廣泛的炎性改變病變向上擴展至鞍上區域並累及視神經或者向一側侵犯海綿竇。
MRI影像雖然不能很確定的診斷LYH。但其MRI還是具有相對特異性例如1）垂體對稱性增大和強化；2）不侵犯鞍底；3）垂體腫塊無論是T1還是T2和增強掃描時均表現為均一性；4）特徵性的“三角征”、舌狀強化和環狀強化等。這些徵象與臨床病史和內分泌功能評價相結合進行綜合分析對於“無創”診斷LYH有重要價值。
垂體活檢
經鼻經蝶內視鏡下垂體活檢(（endoscopic transnasal pituitary biopsy)）是經鼻竇直接進到蝶鞍部和顱底針刺獲得垂體、下丘腦或其附近顱底病變的組織再做出細胞學病理診斷。雖然垂體活檢術是一種有創檢查但由於不是以切除病變組織為目的僅僅通過針刺獲取組織所以對下丘腦-垂體功能的影響很小而且其它相關手術併發症的發生率很低更重要的是明確診斷後對於進一步選擇有效、安全的治療措施具有不可替代的意義。特別是對於可以通過非手術治療即可獲得良好的臨床預後的某些鞍區病變如生殖細胞瘤、垂體炎、神經結節病等如果術前明確診斷對於避免手術的各種併發症具有十分重要的意義。
疾病診斷
LYH的診斷主要依賴病理學檢查。但可以根據病史、體格檢查、實驗室檢查和影像學表現推測LYH的診斷確診需要組織病理學（垂體活檢或手術切除標本）證據。在評價具有垂體功能異常的患者時如果存在以下3個或3個以上的情形時臨床上應考慮LYH的診斷：
1.女性（懷孕期間）
2.年輕（特別是小於30歲）
3.單純、早發的ACTH和/或TSH缺乏;垂體前葉功能異常與MRI改變不成比例 。
4.其它自身免疫性疾病和/或自身抗體陽性（TG、TM、ANA、抗平滑肌抗體）。
5.急性發作的頭疼、 眼肌麻痹、視野異常、噁心、嘔吐。垂體卒中也可以有相似的症狀但病情往往更加危重MRI表現為出血徵象。當然LYH也有發生卒中的可能。
6.急性發病的CDI同時伴有明顯的頭疼及其它腫塊占位性症狀。而肉芽腫和侵潤性疾病如結節病、組織細胞增生症等雖然也有類似症狀但往往起病比較隱匿。
7.血清抗垂體抗體陽性。
8.無腦膜炎和抗病毒抗體的情況下CSF中出現多形淋巴和單核細胞
9.典型的MRI表現：a. LAH 和LPH: (i) 鞍內腫塊明顯強化(（呈“三角形”和/或累及鞍隔)）或 (ii)瀰漫性、邊界不清、對稱性垂體增大； (iii)向鞍上延伸特別是“舌狀” 延伸； (iv)動態MRI顯像示上述徵象完全強化時間延遲(（>90 sec.)）。b. LINH (（和LPH)）:(i) 垂體柄瀰漫性增粗增強掃描後可以強化也可以不被強化； (ii) T1加權像後葉高信號消失。
儘管目前大多數學者認為LYH的確診需要病理學證據但目前已經有不少病例採取保守治療的策略取得了滿意的效果而且垂體活檢或手術帶來的危險促使我們需要確立臨床診斷標準從而避免這些“有創”的診斷措施。目前歐美許多研究者認為大多數疑診為LYH的患者伴有明顯的激素分泌異常和/或腫塊效應相關的症狀時確診不必需要組織學證據。有些病例中也許經蝶立體定位垂體活檢是LYH的診斷有用的手段但這個方法常常由於不能從真正的病變部位獲得組織而導致誤診。
鑑別診斷
LYH的鑑別診斷主要包括鞍區腫瘤和非腫瘤性垂體病變。腫瘤性病變是鞍區最常見的疾病(（約90%)）主要包括功能性和無功能性垂體腺瘤、顱咽管瘤、腦膜瘤、生殖細胞瘤、畸胎瘤、轉移癌等；非腫瘤性病變包括先天性疾病 (（如Rathke's 囊腫、垂體發育不良)）,循環系統疾病(（如Sheehan's綜合徵)）、垂體增生、空泡蝶鞍綜合徵和各種垂體炎.垂體炎又斑塊原發性和繼發性垂體炎。原發性垂體炎分為肉芽腫垂體炎、黃瘤病性垂體炎、壞死性垂體炎和LYH。
垂體腺瘤 垂體腺瘤是鞍區最常見的占位性病變。垂體腺瘤一般成人多見可引起不育一般不累及後葉因此一般不會出現CDI。巨大瘤可壓迫視交叉引起視力視野改變。根據臨床症狀和激素分泌過多的生化證據一般比較容易將功能性垂體腺瘤與LYH鑑別。對於無功能垂體腺瘤具有起病緩慢腫瘤占位效應相關的症狀不明顯可以有垂體前葉激素的缺乏但與LYH不同的是促性腺激素和GH激素缺乏更常見。因此性激素缺乏的症狀往往是垂體無功能腺瘤患者就診的原因。垂體腺瘤MRI表現為T1等或低信號影強化後為低信號區；無垂體柄和下丘腦受累表現。
生殖細胞瘤（鞍區） LINH需要與生殖細胞瘤（鞍區）和Langerhans’細胞組織細胞增生症等鑑別。這些疾病也可表現為CDI和垂體柄增粗。生殖細胞瘤（鞍區）主要見於兒童青少年其主要症狀群與LYH相似但尿崩症更多見一般不伴前葉激素缺乏或僅部分缺乏垂體前葉功能受累最常見的是GH、其次是LH/FSHACTH和TSH缺乏相對少見。可以合併高泌乳素血症但PRL多<100 pg/ml常常伴有顱神經受累。CSF中hCG、AFP可升高。MRI顯示病變好發於三室後部鞍上病灶常為轉移灶可見三室前隱窩及漏斗分葉狀增大。T1等信號T2稍高信號強化明顯。
垂體膿腫 垂體膿腫非常罕見。病因包括臨近組織感染血行播散或直接擴展、也可以是海綿竇栓塞的合併症繼發性垂體膿腫大多是手術或放射治療的併發症。最常見的症狀包括長期(（>2 months)）頭痛,視覺異常, 腦膜炎的體徵,發熱或血常規示白細胞增多。約30–50% 的患者起病時發生垂體前葉功能減退或CDI: 首先出現的是GH缺乏,其次是FSH/LH、TSH)）和ACTH。少數患者出現高泌乳素血症（約15%）。垂體膿腫常常是一個長期、慢性的過程缺乏明顯的感染的表現也常常誤診為垂體瘤。MRI表現為圓形鞍區囊性病變T1為低信號或等信號T2為高信號或等信號, 增強後周邊強化明顯（環狀強化表明病變中央壞死）。大多數病例感染治癒後出現永久性垂體前葉和/或後葉功能低下。
鞍區結核性肉芽腫 結核性垂體炎的病理學特點是中央壞死周圍是上皮樣巨噬細胞淋巴細胞漿細胞和朗格漢巨細胞。雖然結核在開發中國家比較常見但結核性垂體炎非常罕見。頭痛是最早出現也是最常見的症狀且大多伴隨視覺異常。臨床上有垂體前葉功能低下和高泌乳素血症的表現如女性出現閉經、溢乳男性性慾下降。CDI也較常見。MRI表現為鞍區腫塊垂體柄結節狀增粗。
結節病 結節病是一種慢性多系統疾病多見於青年和中年人以受累器官形成免疫性肉芽腫為特徵。最常見的受累部位是肺、皮膚和淋巴結。結節病很少累及內分泌系統但下丘腦和垂體常常會受累。大約25－33%的神經結節病（neurosarcoidosis）患者發生CDI。約3–32%的患者出現高泌乳素血症。垂體功能異常中最常見的是促性腺激素分泌缺乏其次是CDI。MRI表現有T1垂體後葉高信號消失病變T1為等信號且增強掃描時可以強化。部分患者糖皮質激素治療後MRI可以明顯改善。但垂體功能異常則是不可逆的。
Wegener’s 肉芽腫 Wegener’s肉芽腫 (（WG)） 是一種以壞死性肉芽腫性小血管炎為特徵的全身性疾病。其發病可能與ANCAs抗體有關。女性多見(（74%)） 。常累及的部位有耳、鼻和咽喉肺和腎關節、皮膚、眼等。垂體受累極為罕見而且主要累及後葉引起CDI。偶爾在起病時或疾病發展的過程中發生部分或完全性垂體前葉功能異常。根據文獻資料大約一半累及垂體的患者主要表現為CDI約三分之一的患者同時存在垂體前葉和後葉功能異常。MRI顯示為垂體增大、均勻強化垂體柄增粗特別是漏斗偏上部分。
其它原發性垂體炎 主要包括肉芽腫垂體炎和黃瘤性垂體炎, 雖然非常少見但其臨床和影像學表現均與LYH極為相似一般只能通過組織學檢查鑑別。因此有人認為這些疾病是相同的疾病的不同表現而且它們的治療也相似。
繼發性垂體炎 是指垂體炎症繼發於鄰近組織感染、腫瘤反應性炎症或是全身系統性疾病的一部分。主要包括與結核、梅毒和結節病相關的肉芽腫垂體炎和鞍區腫瘤相關的反應性垂體炎（見表）。鑑別主要根據病史(（已知的慢性疾病)）、實驗室檢查(（結核菌素試驗、結核或梅毒抗體、血管緊張素I轉換酶的測定等)）, 影像學檢查(（結核和結節病)）
繼發性垂體炎的病因
局部疾病 | 全身性疾病 |
疾病治療
目前LYH的治療主要是症狀性的治療，目的是使垂體病變縮小以及替代缺乏的垂體激素。其中縮小腫塊體積的方法主要包括手術、免疫抑制劑（糖皮質激素、硫唑嘌呤或氨甲喋呤等）或放療。
糖皮質激素和免疫抑制劑 已經有大量的病例研究證實糖皮質激素有效的治療LYH，與其它抗炎藥一樣有效的縮 小垂體腫塊和增粗的垂體柄的體積，同時糖皮質激素也能替代受損的腎上腺皮質功能。最常用的糖皮質激素有潑尼松(（劑量由20到60 mg/d)）、氫化可的松和甲基強地松龍(（120 mg/d，共2 wk)） 。在已經報導的LYH病例中，病程少於6個月的患者，治療後6周到6個月內，MRI和垂體功能改善率達到88%。因此，目前大多數文獻建議套用糖皮質激素作為LYH的一線治療手段，如果垂體病變確實是LYH，由於其淋巴細胞侵潤的特性，在給予糖皮質激素治療後病變應縮小甚至消失。而且，根據其對糖皮質激素治療的反應（病變體積的縮小和激素缺乏狀態的改善），有助於確定疑診LYH的最終診斷。在疾病的不同階段，糖皮質激素治療的劑量和療程各不相同，在病變纖維化階段，LYH對糖皮質激素治療的反應差甚至無反應。對於糖皮質激素治療反應差的，可以試用其它免疫抑制劑如硫唑嘌呤，甲氨蝶呤或環孢素A。
經鼻內視鏡經蝶竇手術經鼻內視鏡經蝶竇(（endoscopic transnasal transsphenoidal surgery)）手術是目前LYH特別是LAH和LPH最常見的治療手段。術式主要是經鼻經蝶通路。手術的目的是縮小病變體積，減輕病變對鄰近組織和器官的壓迫。同時，手術也為LYH的診斷提供病理學證據。手術切除病變前應行冰凍切片細胞學檢查，以進一步確定診斷，避免不必要的切除過多組織，只要達到“減壓”的目的即可。術中病變表現為黃、軟組織到硬、纖維化的白色組織，提示LYH炎症過程的不同階段。雖然對於減壓和改善視覺異常非常有效,手術往往不能改善已經存在的垂體功能異常。而且手術常常會引起出血、腦脊液漏、尿崩症等併發症，甚至會引起新的垂體前葉功能的異常。同時由於藥物治療的有效性，目前關於手術在LYH治療中的地位尚存在爭議。普遍的觀點認為應嚴格限制手術適應症:1)）病變明顯或迅速增大導致頭痛、視力下降和視野缺損或進行性加重；2）糖皮質激素治療無效、或有效但在激素減量或停用後復發；3）藥物治療和放射治療無效，同時存在垂體功能異常需要病理學診斷證據時。
立體定性放療 目前關於放射治療LYH的文獻較少，但均成功的縮小了病變體積，然而垂體功能嚴重受損。因此這種治療手段還需要積累更多的經驗。目前大多數學者認為，具有嚴重腫塊占位效應、對糖皮質激素治療反應差、不適宜行HDMPT和/或手術治療或復發的LYH患者可以採用立體定向放射治療。
自然病史和轉歸
從病理的角度來看，LYH的自然病史包括炎症、纖維化到萎縮階段，在影像學上，最終表現為空泡蝶鞍。作為一種自身免疫性疾病，LYH有自發緩解的傾向。與其它自身免疫性疾病相似，最初的炎症表現為垂體－下丘腦部位的腫塊，與之相對應的臨床表現為腫塊效應症狀和通過儲備功能試驗證實的亞臨床垂體功能異常。病變發展到組織破壞或萎縮階段，則表現永久性垂體功能減退。當然在疾病的病程中，無論是免疫抑制劑還是手術治療，LYH均有復發傾向，而LINH的炎症過程可能是自限性的。因此，加強LYH治療後的隨訪，觀察影像學改變和垂體功能的變化，對於提高對LYH的認識，了解LYH的進展，及時採取相應的治療策略有助於改善LYH患者的預後和生活質量。
