洛莫司汀

本品為細胞周期非特異性藥，對處於G1-S邊界，或S早期的細胞最敏感，對G2期亦有抑制作用。本品進入人體後，其分子從氨甲醯胺鍵處斷裂為兩部分：一為氯乙胺部分，將氯解離，形成乙烯碳正離子，發揮烴化作用，致使DNA鏈斷裂，RNA及蛋白質受到烴化，這些主要與抗瘤作用有關

化合物簡介

基本信息

中文名稱 ：洛莫司汀

英文名稱： Lomustine

中文別名： 環己亞硝脲、羅氮芥、洛莫司丁、氯乙環己亞硝脲、氯乙環亞硝脲

洛莫司汀化學分子式

英文別名 ：Lomustinum

CAS號：13010-47-4

分子式：C₉H₁₆ClN₃O₂

分子量：233.69500

精確質量：233.09300

PSA：61.77000

LogP：2.64180

物化性質

外觀與性狀：本品為淡黃色結晶性粉末；無臭。本品在氯仿中易溶，在乙醇或四氯化碳中溶解，在環己烷中略溶，在水中幾乎不溶。

密度：1.35 g/cm³

熔點：88-90

折射率：1.57

儲存條件：庫房低溫通風乾燥,與食品原料分開存放

蒸汽壓：0.00142mmHg at 25°C

安全信息

包裝等級：II

危險類別：6.1(a)

海關編碼：2924299090

危險品運輸編碼：3249

危險類別碼：R45

安全說明：S53-S45

RTECS號：YS4900000

危險品標誌：T

生產方法

由2-氨基乙醇與尿素環合為2-噁唑烷酮,再與環已胺反應生成N-(2-羥乙基)-N'-環乙基脲,然後用氯化亞碸氯化得到N-(2-氯乙基)-N'-環已基脲,最後經亞硝化反應製得環已亞硝脲。

用途

烷化劑類抗腫瘤藥，本品脂溶性強，可通過血腦屏障，進入腦脊液，常用於腦部原發腫瘤(如成膠質細胞瘤)及繼發性腫瘤；治療實體瘤，如聯合用藥治療胃癌、直腸癌及支氣管肺癌、惡性淋巴瘤等。

藥典標準

來源（名稱）、含量（效價）

本品為N-（2-氯乙基）-N'-環己基-N-亞硝基脲。按乾燥品計算，含C9H16ClN3O2應為98.5%～101.5%。

性狀

本品為淡黃色結晶或結晶性粉末；無臭。

本品在三氯甲烷中易溶，在乙醇或四氯化碳中溶解，在環己烷中略溶，在水中幾乎不溶。

熔點

本品的熔點（2010年版藥典二部附錄ⅥC）為88～91℃。

鑑別

（1）取本品10～20mg，加乙醇1ml使溶解，加1%磺胺的稀鹽酸溶液1ml，置水浴上加熱10分鐘，冷卻，加鹼性β-萘酚試液2ml，即顯橙紅色。

（2）在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應與對照品溶液主峰的保留時間一致。

（3）本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜（《藥品紅外光譜集》300圖）一致。

（4）取本品約10mg，加氫氧化鈉試液5ml，置水浴上加熱5分鐘，用硝酸酸化後，顯氯化物的鑑別反應（2010年版藥典二部附錄Ⅲ）。

檢查

氯化物

取本品0.50g，加水40ml，充分振搖，濾過，分取濾液20ml，依法檢查（2010年版藥典二部附錄ⅧA），與標準氯化鈉溶液5.0ml製成的對照液比較，不得更濃（0.02%）。

有關物質

避光操作。取本品，加甲醇溶解並稀釋製成每1ml中約含10mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，用甲醇稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。照含量測定項下的色譜條件，取對照溶液20μl注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的25%。再精密量取供試品溶液與對照溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的3倍。供試品溶液色譜圖中如有雜質峰，各雜質峰面積的和不得大於對照溶液的主峰面積（1.0%）。

乾燥失重

取本品，置五氧化二磷乾燥器中，在60℃減壓乾燥至恆重，減失重量不得過0.5%（2010年版藥典二部附錄Ⅷ L）。

含量測定

避光操作。照高效液相色譜法（2010年版藥典二部附錄ⅤD）測定。

1色譜條件與系統適用性試驗

用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；以甲醇－水（70：30）為流動相；檢測波長為230nm。理論板數按洛莫司汀峰計算不低於3000。

2測定法

取本品，精密稱定，加流動相溶解並定量稀釋製成每1ml中約含0.1mg的溶液，精密量取20μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取洛莫司汀對照品，同法測定。按外標法以峰面積計算，即得。

類別

抗腫瘤藥。

藥物說明

藥代動力學

口服易吸收，體內迅速變為代謝產物。器官分布以肝(膽汁)、腎、脾為多，次為肺、心、肌肉、小腸、大腸等。能透過血腦屏障，腦脊液中藥物濃度為血漿濃度的l5～30%。可經膽汁排入腸道，形成肝腸循環，故藥效持久。血漿蛋白結合率為50%(代謝物)。T1/2為15分鐘，但代謝物血漿T1/2為16～48小時。其持久存在可能引起遲發性骨髓抑制。在肝內代謝完全，排泄於膽汁。有腸肝循環，故藥效持久。在尿、血漿、腦脊液均無原形藥存在。口服24小時內，本品的50%以代謝物形式從尿中排泄，但4日排泄量小於75%；從糞中排泄少於5%；從呼吸道排出約10%。

洛莫司汀

適應症

何杰金病

①本品脂溶性強，可進入腦脊液，常用於腦部原發腫瘤(如成膠質細胞瘤)及繼發腫瘤；

何杰金病

②治療實體瘤，如與氟尿嘧啶合用治療胃癌及直腸癌，與甲氨蝶呤、環磷醯胺合用治療支氣管肺癌；

③治療何杰金病。

用法用量

口服，成人和小兒均按體表面積一次80一100mg/平方米，間隔6—8周。

用藥期間應注意隨訪檢查血常規及血小板、血尿素氮、血尿酸、肌酐清除率、血膽紅素、丙氨酸氨基轉移酶。

合併感染時應先治療感染。

不良反應

1、口服後6小時內可發生噁心、嘔吐，預先用鎮靜藥或甲氧氯普胺並空腹服藥可減輕；少數患者發生胃腸道出血及肝功能損害。

骨髓抑制

2、骨髓抑制，服藥後3一5周可見血小板減少，白細胞降低可在服藥後第1及第4周先後出現兩次，第6—8周才恢復；但骨髓抑制有累積性。

3、偶見全身性皮疹，有致畸胎的可能，亦可能抑制睪丸或卵巢功能，引起閉經或精子缺乏。噁心,嘔吐,骨髓抑制,肺纖維變。有報告長期用此藥可致腎毒性作用的發生率增高。

注意事項

1、因可引起突變和畸變，孕婦及哺乳期婦女應禁用。

2、對診斷的干擾：本品可引起肝功能一時性異常。

3、下列情況慎用：骨髓抑制、感染、腎功能不全、經過放射治療或抗癌藥治療的患者或有白細胞低下史者。

放療

4、用藥期間應注意隨訪檢查血常規及血小板、血尿素氮、血尿酸、肌酐清除率、血膽紅素、丙氨酸氨基轉移酶等。

5、病人宜睡前與止吐藥、安眠藥共服，用藥當天不能飲酒。

6、治療前和治療中應檢查肺功能。

禁忌

(1)因可引起突變和畸變，孕婦及哺乳期婦女應謹慎給藥，特別是妊娠初期(3個月)。

(2)下列情況慎用：骨髓抑制、感染、腎功能不全、經過放射治療或抗癌藥治療的患者、或有白細胞低下史者。

(3)有潰瘍病或食道靜脈曲張者慎用。

(4)有肝功能損害、白細胞低於4000、血小板低於5萬者禁用。

藥物相互作用

以本品組成聯合化療方案時，應避免合用有嚴重降低白細胞和血小板作用的抗癌藥。

藥物過量

尚無藥物可對抗藥物過量，如出現嚴重骨髓抑制，白細胞過低可使用粒細胞集落刺激因子。

中毒

洛莫司汀（環己亞硝脲、CCNU）為抗腫瘤烷化劑，其作用機制與卡氮芥相近。臨床上主要用於治療腦腫瘤、惡性淋巴瘤、肺癌及惡性黑色素瘤。口服吸收快，半衰期為53min，在48h內60%以上以代謝物形式由尿排出。能透過血-腦脊液屏障。大鼠LD50口服為70mg/kg；小鼠LD50口服為38～51mg/kg，腹腔注射為53～56mg/kg。中毒劑量為130mg/m。口服每次120～l40mg/m，每6～8周1次。

臨床表現及診斷要點

不良反應主要是消化道反應及遲發的骨髓抑制。

治療

洛莫司汀中毒的治療要點為：

嚴格檢查血象；對症治療。

生產企業

福建省康達製藥廠

濰坊醫藥集團股份有限公司製藥廠

山東濰坊製藥廠有限公司

南京製藥廠有限公司