注射用齊多夫定

注射用齊多夫定，用於治療人類免疫缺陷性病毒(HV)感染。.

基本介紹

• 藥品名稱：注射用齊多夫定
• 漢語拼音：Zhu She Yong Qi Duo Fu Ding
• 用途分類：逆轉錄酶抑制藥

成份

齊多夫定。
化學名稱：3’-疊氮-3’-脫氧胸腺嘧啶核苷。
化學結構式：
分子式：C₁₀H₁₃N₅O₄
分子量：267.24

性狀

本品為白色或類白色疏鬆塊狀物或粉。

適應症

用於治療人類免疫缺陷性病毒(HV)感染。

規格

0.1g

用法用量

成人；推薦劑量為每次1mg/kg，注射時間應超過1小時，每天5-6次。

不良反應

1.成人，最嚴重的不良反應包括貧血症（必要時輸血），中性粒細胞減少症和白細胞減少。當高劑量用藥（1200~1500mg/天）或晚期HIV患者（尤其是治療前骨髓儲量少的患者），特別是CD4+細胞數低於100/mm3患者易出現上述不良反應。必要時減少用藥量或停止治療（參照用法用量）。用本品治療前中性粒細胞數、血紅蛋白和血清中維生素B12低的患者，與對乙醯氨基酚同用的患者（參照藥物相互作用），中性粒細胞減少症發生率增加。大規模安慰劑對照臨床研究中常見的其他不良反應包括噁心、嘔吐、厭食、腹痛、頭痛、皮疹、低熱、肌痛、異感症、失眠、不適、虛弱、消化不良。其中噁心是套用齊多夫定時最常見的不良反應，其他的不良反應發生率報導的並非均比安慰組高。晚期HIV患者用本品治療時常見的不良反應有嚴重頭痛、肌痛、失眠。早期HIV患者用本品治療時常見的不良反應有嘔吐、厭食、不適或虛弱。其他出現的不良反應包括瞌睡、腹瀉、頭暈、多汗、呼吸困難、腸胃脹氣、味覺異常、胸痛、智力下降、焦慮、尿頻、抑鬱症、全身疼痛、寒戰、咳嗽、蕁麻疹、騷癢和流感樣綜合症。這些不良反應和其它偶見不良反應發生率安慰劑組和治療組相似。安慰劑對照研究和開放研究表明服用本品幾周后噁心和其它常見不良反應發生率都會降低。服用本品的患者有可能出現下列事件：肌病；各類血細胞減少伴隨骨髓再生不良和單一的血小板減少症；乳酸中毒；肝病如伴有脂肪變性的嚴重的肝腫大；血中肝轉氨酶濃度和膽紅素升高；胰腺炎；指甲、皮膚和口腔黏膜色素沉著。上述症狀可能是疾病發展的表現也可能是服用本品出現的不良反應。上述症狀和套用本品之間的關係很難判定，特別是晚期HIV病患者套用本品治療時。如果症狀嚴重，減少或暫停本品治療也許有助於判定和處理這些症狀。在開放試驗中報導有患者出現驚厥和其它腦病。很難判定這些事件和使用本品之間的關係。重要證據表明本品對於HIV有關的神經系統紊亂有全面的益處。2.兒童，因缺乏安慰劑對照，感染HIV的兒童患者的不良反應資料僅限於開放研究。同成年人一樣，最嚴重的不良反應包括貧血症（必要時輸血），中性粒細胞減少症和白細胞減少症。必要時調整劑量（參照用法用量）兒童套用本品的不良反應和成人套用本品的不良反應相似。3.聯合用藥的不良反應，本品和HIVTD聯合用藥的安全性資料有限。醫師應全面掌握HIVID性質和有關的不良反應。

禁忌

本品禁用於已知對齊多夫定或製劑中任何成份過敏者。本品禁用於中性粒細胞計數異常低下（0.75109/l）者或血紅蛋白水平異常低下（7.5g/di或4.65mmol/L）者。

注意事項

應提醒患者注意其同時套用的其它藥物的不良反應。應告誡患者該藥尚未被證明能預防HIV通過性接觸或血液污染的傳播。齊多夫定不能治癒HIV感染，患者仍存在著與免疫抑制相關疾患的危險，如條件致病菌所致感染及惡性腫瘤等。雖然有實驗數據表明齊多夫定可減少條件致病菌感染及惡性腫瘤（包括淋巴瘤）的發生機率，但證據尚不夠充分。對於HIV感染晚期患者，目前的研究結果表明，接受齊多夫定治療組與未接受治療組患淋巴瘤的機率是相同的。對於長期接受齊多夫定治療的早期HIV感染患者，其患淋巴瘤的機率尚不清楚。應提醒那些在懷孕期間使用齊多夫定預防HIV的母嬰傳播，儘管進行了治療，但在某些病例中仍有發生母嬰傳播的可能。套用本品時，應特別注意血液學不良反應。對於晚期HIV感染患者，接受齊多夫定治療會出現貧血（通常於用藥6周后出現，有時出現較早），中性粒細胞減少（通常於用藥4周后出現，有時出現較早）及白細胞減少（通常繼發於中性粒細胞減少）等不良反應。這些現象常見於高劑量（1200～1500mg/日）和治療前骨髓功能儲備不好的患者，特別是對於晚期HIV患者，應仔細監測血液學參數。對於晚期HIV病患者，建議治療開始後的3個月內，至少每2周查一次血常規，3個月後，至少每月檢查一次。對於先前骨髓儲備量少的患者，用藥時應特別小心，起始劑量應降低。對於早期HIV感染患者（通常骨髓功能儲備較好），血液血不良反應的發生率較低，根據患者的整體情況，可適當降低血常規的監測頻率，例如可每1～3月一次。血紅蛋白低於基礎水平25%，中性粒細胞低於基礎水平50%時，應增加檢查次數。出現嚴重貧血或骨髓抑制時，如血紅蛋白水平低於7.5g/dl（4.65mmol/l）～9g/dl（5.59mmol/l）或中性粒細胞計數低至0.75109～1.0109/L，則應減少每日劑量直至有骨髓恢復的跡象；否則，應停止用藥（2～4周）以促進骨髓恢復。

孕婦及哺乳期婦女用藥

藥物對妊娠的影響
尚不清楚本藥是否對胚胎造成損害和影響孕婦的生育能力，用藥時應權衡利弊。美國藥品和食品管理局(FDA)對本藥的妊娠安全性分級為C級。
6.藥物對哺乳的影響
本藥可經乳汁分泌，哺乳婦女應慎用，如伴有HIV感染者，應暫停哺乳，以防傳播HIV給嬰兒。

兒童用藥

藥物對兒童的影響
3個月以上兒童的藥動學與成人相似。對3個月以下的嬰兒，尚無足夠的臨床用藥經驗。原始資料表明，對1個月以下嬰兒，本藥清除率可能降低。15個月以下兒童的HIV抗體陽性可能是從母體被動獲得，而非感染造成的主動免疫反應。因此這類患兒(尤其是無症狀的患兒)應慎用本藥，對其應採用其它輔助診斷試驗，以確認感染的存在。

老年用藥

65歲以上老年患者的臨床研究資料有限。但因老年患者肝、腎、心功能降低，伴發其它疾病或使用其它藥物的可能性更大，用藥應謹慎。

藥物相互作用

齊多夫定主要通過生成無活性的葡萄糖苷酸代謝物而被清除。那些主要通過肝臟代謝，特別是通過葡糖醛酸化作用而被清除的藥物有可能對齊多夫定的代謝產生影響。以下列舉的藥物間相互作用並不全面，僅列舉需加以注意的代表性藥物。有限的數據表明齊多夫定和利福平之間的相互作用使得齊多夫定的AUC減少48%± 34%。其臨床意義尚不清楚。有限的數據表明丙磺酸通過抑制葡糖醛酸化的過程來延長齊多夫定的半衰期和增加血漿濃度—時間曲線的面積。在存在丙磺酸的情況下，葡萄糖苷酸(以及可能齊多夫定本身)的腎清除減弱。同時使用拉米夫定，可觀察到齊多夫定的Cmax(25%)有少許增加，但儘管如此，總暴露(AUC)並不明顯改變。齊多夫定對拉米夫定的藥代動力學無影響。某些接受齊多夫定治療的患者，苯妥英血藥濃度降低，而有一例其血液濃度反而升高，上述情況提示，在同時使用齊多夫定及苯妥英兩種藥物時，應嚴密監測苯妥英的血藥濃度。以下藥物，且並不局限於此，阿司匹林、可待因、嗎啡、吲哚美辛、酮替芬、萘普生、去甲羥基安定、西咪替丁、安妥明、氨苯碸及Isoprinosine可以通過競爭性抑制葡糖醛酸化過程或直接抑制肝臟微粒體代謝而影響齊多夫定的代謝。當上述藥物與齊多夫定聯合套用，特別是長期套用時，應充分考慮引起藥物相互作用的可能。在體外，核苷結構類似物—利巴韋林可拮抗齊多夫定的抗病毒活性，應避免同時套用。與具有潛在腎毒性或骨髓抑制作用的藥物，如全身用噴他咪、氨苯碸、乙胺嘧啶、複方磺胺甲惡唑、兩性黴素、氟胞嘧啶、更昔洛韋、干擾素、長春花鹼及阿黴素同時套用，特別在急性期治療時亦可以使齊多夫定產生不良反應的機率增加。如果上述藥物有必要與齊多夫定同時套用，則應特別小心，密切監測腎功能及血液學參數，必要時，其中一種或若干種藥物應減量。由於某些患者接受齊多夫定治療時仍有可能發生條件致病菌感染，故可考慮同時給予抗菌素預防治療。曾被用於預防治療的抗菌素包括：複方磺胺甲惡唑、噴他咪氣霧劑、乙胺嘧啶及無環鳥苷。有限的臨床數據還不能充分說明同時使用齊多夫定與這些藥物產生不良反應機率的增加。

藥理毒理

藥理作用：齊多夫定為天然胸腺嘧啶核苷的合成類似物，其3′-羥基（-OH）被疊氮基（-N3）取代。在細胞內，齊多夫定在酶的作用下轉化為其活性代謝物齊多夫定5′-三磷酸酯（AztTP）。AztTP通過競爭性利用天然底物脫氧胸苷5′-三磷酸酯（dTTP）和嵌入病毒DNA來抑制HIV逆轉錄酶。嵌入的核苷類似物中3′-羥基的缺失，可阻斷使DNA鏈延長所必須的5ˊ～3ˊ磷酸二酯鍵的形成，從而使病毒DNA合成終止。活性代謝物AztTP還是細胞DNA聚合酶-α和線粒體聚合酶-γ的弱抑制劑，據報導可嵌入到體外培養細胞的DNA中。體外人類免疫缺陷病毒（HIV）對齊多夫定的敏感性與臨床治療反應之間的關係尚在進一步研究之中。由於體外敏感試驗尚未標準化，故實驗結果受方法學因素的影響差異較大。據報導，從長期接受齊多夫定治療患者體內分離出來的HIV在體外實驗中對齊多夫定的敏感度有所降低。目前的研究結果表明，相對於晚期HIV感染，早期HIV感染患者體外實驗中HIV對齊多夫定敏感度下降的機率高，幅度大。病毒對齊多夫定敏感性的降低和對齊多夫定耐藥株的出現限制了臨床單藥治療的套用。體外試驗表明，齊多夫定與拉米夫定聯合套用時，本已對齊多夫定耐藥的病毒株可因對拉米夫定耐藥性的出現而恢復對齊多夫定的敏感性。並且在體內試驗中，臨床有證據顯示齊多夫定與拉米夫定的聯合套用可延遲對齊多夫定耐藥性在抗-逆轉錄病毒的病人中的出現。有研究結果顯示，齊多夫定與許多其它抗HIV製劑，特別是拉米夫定，ddI及α干擾素有療效疊加效應或協同作用，可更有效地抑制HIV在細胞培養中的複製。儘管如此，體外試驗表明，三種核苷類似物或兩種核苷類似物加一種蛋白酶抑制劑較比一種或兩種藥物聯合使用，可更有效地抑制HIV-1誘導的細胞病變。國際上認可的指導原則（疾病控制和預防中心—1998年6月），推薦在意外暴露於HIV感染的血液事件中如：針刺傷，應立即給予齊多夫定和拉米夫定聯合治療（在1-2小時內）。在高危情況下，還應包括蛋白酶抑制劑。建議抗逆轉錄病毒預防持續4周。沒有關於暴露後預防的對照臨床研究且支持數據有限。儘管立即給予抗逆轉錄病毒製劑治療，HIV感染仍有可能會發生。

藥代動力學

1、成人藥代動力學：齊多夫定經胃腸道吸收良好，在臨床試驗的所有劑量水平下，其生物利用度均可達到60~70%。在一項Ⅰ期臨床研究中，每4小時口服齊多夫定（溶液劑）5mg/kg，其血漿穩態峰值濃度（Cssmax）及血漿穩態谷值濃度（Cssmix）的均值分別為7.1及0.4μM/l（或1.9及0.1μg/ml）。一項生物等效性的研究結果顯示，每4小時口服齊多夫定膠囊200mg，其Cssmax及Cssmix的均值分別為4.5μM/l（或1.2μg/ml）及0.4μM/l（或0.1μg/ml）。有關研究表明，靜脈注射齊多夫定其平均終末血漿半衰期為1.1小時，平均整體清除率為2.7ml/min/kg，平均表觀分布容積為1.6L/kg體重。齊多夫定的腎臟清除率遠遠超過肌酐清除率，表明其腎小管分泌活躍。齊多夫定在血漿及尿液中的主要代謝物均為5'-葡萄糖苷酸齊多夫定，約50~80%的該藥以此代謝產物的形式經腎臟清除。靜脈給藥後，齊多夫定亦可代謝為3’-氨基3’-脫氧胸腺嘧啶核苷（AMT）。對於肝、腎功能受損的患者，齊多夫定藥物代謝動力學資料尚很有限。目前尚無有關老年人齊多夫定藥物代謝動力學的研究資料。2、兒童藥代動力學：對於5個月以上兒童，齊多夫定的藥物代謝動力學特點與成人相似。對於所有研究劑量，齊多夫定的胃腸道吸收良好，其生物利用度為60～74%，平均65%。口服齊多夫定（溶液劑）120ml及180ml/m，Cssmax分別為4.45μm(1.19μg/ml)及7.7μM（2.06ug/ml）。靜脈給藥時，終末血漿半衰期及全身清除率的均值分別為1.5小時及30.9ml/min/kg。主要代謝產物為5，－葡萄糖苷酸（衍生物），靜脈給藥後，29%以原形、45%以葡萄糖苷酸代謝物的形式排泄至尿中。齊多夫定的腎臟清除率遠遠超過肌肝清除率，這表明腎小管的分泌功能活躍。對於新生兒和較小嬰兒的藥代動力學的研究表明，14天以下的嬰兒，其齊多夫定的葡萄糖醛酸化降低，同時生物利用度增加，清除率降低，半衰期延長，但儘管如此，藥代動力學與成人相似。3、妊娠藥代動力學：本品的藥代動力學在一項由8名妊娠後期婦女參加的試驗中進行了研究。隨著妊娠的進展，無證據顯示藥物蓄積。妊娠婦女的藥代動力學與非妊娠婦女相似。持續被動的藥物通過胎盤，使出生時嬰兒血漿中齊多夫定的濃度，與產時母體血漿濃度基本相同。4、分布：用藥2～4小時後，成人齊多夫定腦脊液/血漿藥物濃度的均值約為0.5。有資料表明，齊多夫定可以通過胎盤，並可在羊水及胎兒血中檢出。齊多夫定曾在精液和乳汁中檢出。對於兒童，口服給藥0.5～4小時以後，齊多夫定腦脊液濃度/血漿濃度的均值分別為0.52～0.85。在靜脈注射治療輸注1小時後的1～5小時內，腦脊液/血漿藥物濃度的均值為0.87。連續靜脈滴注，腦脊液/血漿藥物濃度的穩態均值為0.24。齊多夫定的血漿蛋白結合率相對較低（34～38%），目前尚無因競爭蛋白結合位點而出現藥物相互作用的報導。

貯藏

遮光，密閉保存。