注射用醋酸地加瑞克是丹麥Ferring GmbH生產的藥品。為促性腺激素釋放激素（GnRH）拮抗劑。用於需要雄激素去勢治療的前列腺癌患者。
基本介紹
- 藥品名稱：注射用醋酸地加瑞克
- 外文名：Degarelix Acetate for Injection
- 主要適用症：適用於需要雄激素去勢治療的前列腺癌患者
- 劑型：注射劑
- 註冊證號：H20180054
成分,性狀,適應症,規格,用法用量,不良反應,禁忌,注意事項,藥物相互作用,藥物過量,藥理作用,毒理作用,貯藏方法,有效期,藥品規格,
成分
本品主要活性成份為地加瑞克。
性狀
本品粉針為白色至類白色凍乾塊狀物，溶劑為無色的澄明液體。
適應症
本品適用於需要雄激素去勢治療的前列腺癌患者。
規格
80mg；120mg。（以地加瑞克計）
用法用量
本品通過皮下注射給藥（僅腹部區域）。
1、用量：
（1）起始劑量給藥28天后給予首個維持劑量。
（2）本品的治療效果應通過臨床指標及血清前列腺特異性抗原（PSA）水平進行監測。臨床研究表明，本品起始劑量給藥後可立即抑制睪酮（T）水平，用藥3天后可使96%的患者的血清睪酮達到去勢水平（T≤0.5ng/ml），用藥一個月後100%的患者達到去勢水平。本品以維持劑量長期治療達到一年後，97%的患者可達到睪酮水平的持續抑制（T≤0.5ng/ml）。
（3）如果患者的臨床反應欠佳，應確認血清睪酮水平是否處於被充分抑制的狀態。
（4）本品不會引起睪酮激增，初始治療時無需聯合抗雄激素治療。
2、起始劑量：
（1）單個起始劑量包含240mg地加瑞克，分為兩次注射，每次3ml/120mg。
（2） 注射用粉末120mg，1瓶含有120mg地加瑞克。每瓶需要用1支含3ml無菌注射用水的預充式注射器復溶。3ml無菌注射用水溶解120mg地加瑞克，得到的終濃度為40mg/ml。
3、維持劑量：
（1）單個維持劑量包含80mg地加瑞克，單次注射4ml/80mg。
（2） 注射用粉末80 mg，1瓶含有80mg地加瑞克。每瓶需要用1支含4.2ml無菌注射用水的預充式注射器復溶。4ml無菌注射用水溶解80mg地加瑞克，得到的終濃度為20mg/mL。
4、特殊人群：
（1）肝功能受損患者：輕、中度肝功能受損的患者無需調整劑量。尚未對伴有嚴重肝功能受損的患者進行研究，故用藥時需謹慎（參見【藥代動力學】）。
（2）腎功能受損患者：輕度腎功能受損的患者無需調整劑量。中、重度腎功能受損患者的研究數據有限，故用藥時需謹慎（參見【藥代動力學】）。
5、老年人：無需調整劑量。
不良反應
1、國外臨床試驗：
（1）臨床試驗是在各種不同的條件下進行，一種藥物在臨床試驗中觀察到的不良反應發生率不能與另一種藥物臨床試驗中的不良反應發生率直接比較，並且可能不能反映臨床實踐中實際發生率。
（2）共有1325名前列腺癌患者接受了地加瑞克治療，劑量為每28天一次給藥（60-160mg）或單劑量給藥（最高達320mg）。共有1032名患者（78%）接受了至少6個月的治療，853名患者（64%）接受了一年或更久的治療。在使用地加瑞克治療期間最常見的不良反應包括注射部位反應（如疼痛、紅斑、腫脹或硬結）、潮熱、體重增加、疲勞以及血清轉氨酶和γ-谷氨醯轉移酶（GGT）水平升高。大多數不良反應為1級或2級，3/4級不良反應的發生率≤1%。
（3）在一項陽性對照試驗中，610名前列腺癌患者被隨機分配接受地加瑞克（皮下注射）或亮丙瑞林（肌肉注射）治療，28天一次，持續12個月。表1中列出了在≥5%的患者中報告的不良反應。（詳見說明書）
（4）最常報告的注射部位不良反應為疼痛（28%）、紅斑（17%）、腫脹（6%）、硬結（4%）和小結節（3%）。這些不良反應大多為暫時性的，嚴重程度為輕到中度，主要發生在起始劑量給藥時，很少導致停藥（<1%）。3級注射部位反應發生率≤2%。
（5）肝功能實驗室檢查異常主要為1級或2級，一般是可逆的。在少於1%的患者中發生了3級肝功能實驗室檢查異常。
（6）在1-5%的患者中，研究者認為下列不良反應（尚未列入）與地加瑞克有關：全身：無力、發熱、盜汗；消化系統：噁心；神經系統：頭暈、頭痛、失眠。
（7）在≥1%的患者中，下列不良反應（尚未列入）被研究者報告為與藥物相關：勃起機能障礙、男子乳腺發育、多汗、睪丸萎縮、腹瀉。
（8）在完成上述陽性對照試驗的385名患者中進行了一項擴展研究，進一步評價地加瑞克（每月一次給藥）的安全性。在這385名患者中，251名患者繼續接受地加瑞克治療，135名患者由亮丙瑞林轉為地加瑞克治療（其中1名患者因不符合ITT數據集的定義未接受地加瑞克治療，但納入報告裡描述）。在該擴展研究中，治療持續時間中位值約為43個月（範圍：1-58個月）。最常報告的不良反應（≥10%的患者）為注射部位反應（如疼痛、紅斑、腫脹、硬結或發炎）、發熱、潮熱、體重減輕或增加、疲勞、血清肝轉氨酶和GGT水平升高。1%的患者有注射部位感染，包括膿腫。該擴展研究中的肝功能實驗室檢查異常包括：47%的患者肝轉氨酶1/2級升高和1%的患者3級升高。
（9）骨密度的變化：醫學文獻中報導接受睪丸切除術或使用GnRH激動劑治療的男性中骨密度會降低。由此推斷長期的藥物去勢會導致男性骨密度降低。
（10）在接受地加瑞克治療1年後，10%的患者產生了抗地加瑞克抗體。沒有證據表明抗體的產生會影響地加瑞克治療的有效性或安全性。
2、中國臨床試驗：
（1）在一項中國Ⅲ期陽性藥物對照試驗（N=283）中考察了地加瑞克在中國患者中的安全性，患者接受地加瑞克（皮下）或戈舍瑞林（皮下）注射，每28天一次，持續12個月。表2中列出了在≥5%的患者中報告的不良事件。（詳見說明書）
（2）地加瑞克治療的患者中最常見的不良事件是注射部位反應包括注射部位腫脹 (26.8%)、紅斑 (26.8%)、疼痛 (24.6%) 和腫塊 (7.0%)。大部分注射部位反應為輕度或中度（2例為重度注射部位反應，1例為嚴重注射部位紅斑，1例為嚴重注射部位腫塊），且沒有立即發作的超敏反應。主要出現在治療開始階段，發生率隨時間下降。沒有患者由於注射部位反應從試驗中退出。
（3）肝功能實驗室檢查異常包括丙氨酸氨基轉移酶（ALT）（伴或不伴總膽紅素）升高，天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）升高，總膽紅素升高在不同治療組之間是相當的。無任何1例ALT的升高被視為嚴重不良事件，且沒有患者因ALT升高而退出試驗。
（4）心電圖結果表明從基線至第3天再至試驗訪視結束，各治療組之間QTcF的平均變化無明顯差異。地加瑞克組7名（5%）患者和戈舍瑞林組6名（4%）患者，共13名患者QTcF≥500msec 。
（5）總體而言，該試驗的安全性結果與國外關鍵性研究數據一致，也與老年前列腺癌患者接受去雄激素治療的預期結果一致，且未發現重大的安全問題。
禁忌
對本品所含活性成份或任何輔料過敏者、已經或可能懷孕的女性禁用地加瑞克（參見【孕婦及哺乳期婦女用藥】及【藥理毒理】）。
注意事項
1、超敏反應：地加瑞克上市後曾報告超敏反應，包括過敏反應、蕁麻疹和血管性水腫。發生嚴重超敏反應時，如果注射尚未完成，應立即停止注射地加瑞克，並對症處理。已知對本品有嚴重超敏反應史的患者不應再次使用本品。
2、對QT/QTc間期的影響：雄激素去勢治療可能會延長QT間期。對於有先天性長QT綜合徵、充血性心力衰竭、頻繁出現電解質紊亂的患者以及正在服用已知會延長QT間期的藥物的患者，醫護人員應評估雄激素去勢治療的獲益是否大於其潛在風險。應糾正電解質紊亂。考慮定期監測心電圖和電解質水平。在比較地加瑞克與亮丙瑞林的隨機、陽性對照試驗中定期進行心電圖監測。7名患者發生QTcF≥500msec，其中3名（<1%）來自合併的地加瑞克組，4名（2%）患者來自亮丙瑞林7.5mg組。自基線至研究結束，地加瑞克組的變化中位值為12.3msec，亮丙瑞林組為16.7msec。
3、實驗室檢查：採用地加瑞克治療會抑制垂體性腺系統。在地加瑞克治療期間及之後可能會影響垂體性腺功能以及性腺功能的檢查結果。應通過定期測定血清前列腺特異性抗原（PSA）的濃度來監測本品的治療效果。如果PSA增加，則應測定血清睪酮濃度。
藥物相互作用
1、尚未進行藥物相互作用研究。
2、由於雄激素阻斷治療可能延長QTc間期，地加瑞克用藥時同時使用已知可延長QTc間期的藥物或可能誘發尖端扭轉型室性心動過速的藥物如IA類（如奎尼丁、丙吡胺）或III類（如胺碘酮、索他洛爾、多非利特、伊布利特）抗心律失常藥物、美沙酮、莫西沙星、抗精神病藥等，需謹慎評估（參見【注意事項】）。
3、地加瑞克不是CYP450酶的底物，在體外並未顯示可誘導或抑制CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1或CYP3A4/5。因此，不存在與這些同功酶相關的具有臨床意義的藥代相關的藥物-藥物相互作用。
藥物過量
目前尚無本品過量用藥的報導。如有患者過量用藥，停用本品，給予對症及支持治療。
藥理作用
注射用醋酸地加瑞克是一種選擇性的促性腺激素釋放激素（GnRH）拮抗劑，可競爭性和可逆地結合垂體GnRH受體，從而快速減少促性腺激素、促黃體激素（LH）及促卵泡激素（FSH）的釋放，並減少睪丸分泌睪酮（T）。目前已知前列腺癌被認為對雄激素敏感，且去雄激素治療對其具有療效。不同於GnRH激動劑，GnRH拮抗劑在初始治療後不會誘導LH激增和隨後的睪酮激增/腫瘤刺激以及潛在的症狀加重。 地加瑞克單劑量240mg，隨後每月維持劑量80mg，可迅速引起LH、FSH及睪酮濃度下降。血清二氫睪酮（DHT）濃度下降的方式類似於睪酮。 地加瑞克可有效持續抑制睪酮在0.5ng/ml的去勢水平以下。每月80mg的維持劑量可使97%患者的睪酮抑制維持至少一年。當對患者再次注射地加瑞克治療後，並沒有觀察到睪酮的微增。治療一年後睪酮水平的中位數為0.087ng/ml（四分位距0.06-0.15），N=167。
毒理作用
1、遺傳毒性：地加瑞克的Ames試驗、小鼠淋巴細胞染色體試驗和齧齒動物骨髓微核試驗結果均為陰性。
2、生殖毒性：雄性大鼠單次給予地加瑞克，劑量≥1mg/kg （按體表面積計算，約為臨床負荷劑量的5%）時，可見可逆性不孕。雌性大鼠單次給予地加瑞克，劑量≥0.1mg/kg （按體表面積計算，約為臨床負荷劑量的0.5%）時，可見生育力下降。 兔器官生成早期給予地加瑞克，給藥劑量為0.002mg/kg/天 （按體表面積計算，約為臨床負荷劑量的0.02%）時，可見早期著床後丟失；兔器官形成中期和後期給予地加瑞克，給藥劑量為0.006mg/kg/天（按體表面積計算，約為臨床負荷劑量的0.05%）時，可見胚胎/胎仔死亡和流產。雌性大鼠器官形成早期給予地加瑞克，給藥劑量為0.0045mg/kg/天 （按體表面積計算，約為臨床負荷劑量的0.036%）時，可見早期著床後丟失；雌性大鼠器官形成中期和後期給予地加瑞克，給藥劑量為0.045mg/kg/天（按體表面積計算，約為臨床負荷劑量的0.36%）時，可見輕微骨骼異常和變異。
3、致癌性：大鼠2年致癌性試驗中，動物每2周1次皮下注射地加瑞克2、10、25mg/kg（按體表面積計算，約為臨床負荷劑量的9、45和120%），給藥劑量為25mg/kg時，雌性大鼠可見良性血管瘤和惡性血管瘤混合發生率增加。小鼠2年致癌性試驗中，動物每2周1次皮下注射地加瑞克2、10、50mg/kg（按體表面積計算，約為臨床負荷劑量 的5、22和120%），腫瘤發生率沒有與該治療相關的統計學顯著增加。
貯藏方法
1、20±5℃密閉保存。
2、復溶後：使用期間化學和物理穩定性研究顯示25℃下2小時內可保持穩定。從微生物學觀點，除非復溶方法可避免微生物污染的風險，否則藥品應立即使用。如未能立即使用，則使用者需注意貯藏時間及條件。
有效期
36個月
藥品規格
註冊證號備註 | 附帶溶媒生產廠為Ferring GmbH，生產地址Wittland 11, 24109 Kiel, Germany。 |
產品名稱（中文） | 注射用醋酸地加瑞克 |
劑型（中文） | 注射劑 |
規格（中文） | 80mg(按地加瑞克(C82H103N18O16Cl)計算) |
包裝規格（中文） | 1瓶/盒，附帶1支裝有4.2ml溶劑的預充式注射器,1個芯桿，1個藥瓶適配器和1支注射針 |
藥品本位碼 | 86982471000010 |
