《泛素連線酶TRIM調控抗病毒天然免疫反應的機制研究》是依託山東大學，由高成江擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：泛素連線酶TRIM調控抗病毒天然免疫反應的機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：高成江
- 依託單位：山東大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
天然免疫作為機體抗病毒感染的第一道防線，對於病毒的識別和清除起著至關重要的作用。前期工作發現，病毒感染可誘導TRIM26蛋白的表達以及核轉位；TRIM26過表達可顯著抑制IFN-β的活化，並促進VSV病毒的複製，而siRNA干擾可促進IFN-β的生成，抑制VSV病毒複製；TRIM26轉基因鼠的原代巨噬細胞，活化後IFN-β的表達大大降低，而VSV的複製顯著增高。這些結果提示，TRIM26可作為反饋調節因子調控抗病毒天然免疫反應。本課題擬利用巨噬細胞、HEK293 等細胞和TRIM26轉基因鼠，結合各種分子技術手段深入探討TRIM26在抗病毒天然免疫中的功能，並通過研究TRIM26與抗病毒信號轉導途徑中關鍵分子的相互作用，揭示其作用的分子機制。本研究首次探討TRIM26在抗感染天然免疫中的功能及其作用機制，將為抗病毒天然免疫應答的調控機制提供新思路，以及抗感染藥物的設計提供新的潛在靶點。
結題摘要
病毒感染機體後，天然免疫系統首先被激活，導致轉錄因子IRF3的活化以及I型干擾素（IFN-β）的合成，進而誘導大量抗病毒基因的表達，最終清除病毒感染。轉錄因子IRF3的磷酸化、二聚化和入核是其活化的重要標誌，但是活化入核的IRF3在細胞核內如何終止，並不清楚。我們的研究發現，病毒感染可誘導泛素連線酶TRIM26的表達，特別重要的是，病毒感染後TRIM26可從細胞質轉移到細胞核，在細胞核內與活化形式IRF3發生結合，促進IRF3進行K48位連線的泛素化修飾，並最終導致IRF3的蛋白酶體降解。進一步研究發現，TRIM26可以促進野生型IRF3（IRF3 WT）及組成型活化形式IRF3（IRF3 5D）的泛素化修飾和降解，而對於非活化形式的IRF3（IRF3 5A）沒有作用；同時，IRF3的細胞核定位信號（NLS）缺失後，也不能被TRIM26進行泛素化修飾和降解；同樣，TRIM26的細胞核定位信號（NLS）缺失後，病毒感染不能誘導TRIM26突變體入核，也喪失了對IRF3的降解作用。與TRIM26降解IRF3一致，TRIM26可以抑制TLR3/4, RLR及胞漿DNA介導的IFN-β的產生；利用TRIM26轉基因小鼠發現，VSV病毒感染後，TRIM26轉基因鼠產生的IFN-β較野生型小鼠降低，而病毒複製增強，轉基因小鼠對病毒感染更敏感。本課題揭示了活化形式IRF3在細胞核內的終止機制，並且揭示了一條新的病毒逃逸機制，為I型干擾素表達調控機制提出新的認識，為抗病毒感染藥物研發提供了新的靶點。
