泛昔洛韋(Famciclovir)是噴昔洛韋（penciclovir）的6-脫氧衍生物的二乙基醯脂，分子式為C14H19N5O4 ，口服吸收好，生物利用度高，故替代噴昔洛韋。
泛昔洛韋（Famciclovir）是第二代開環核苷類抗病毒藥，主要用於皰疹病毒感染，尤其是帶狀皰疹。泛昔洛韋為噴昔洛韋前藥，在腸壁和肝臟經酶轉化為噴昔洛韋。
基本介紹
- 中文名：泛昔洛韋
- 英文名： FAMCICLOVIR
- CAS No. ：104227-87-4
- 分子式 ：C14H19N5O4
基本信息,物化性質,分子結構數據,計算化學數據,生產方法,不良反應,藥動學,作用機理,藥物分析,研究歷程,修訂增訂,
基本信息
中文名稱：泛昔洛韋
中文別名：法昔洛為；法昔洛韋；
英文名稱：famciclovir 英文別名：FaMcivir; 2-[2-(2-Amino-9H-purin-9-yl)ethyl]-1,3-propanediol Diacetate; Famciclovir; FaMciclovir API; Famvir;
CAS號：104227-87-4
分子式：C14H19N5O4
分子量：321.33200
精確質量：321.14400
PSA：122.22000
LogP：1.12220
物化性質
外觀與性狀：灰白色粉末
密度：1.4g/cm3
熔點：102-104°C
沸點：550.2ºC at 760 mmHg
閃點：286.6ºC
折射率：1.628
水溶解性：不溶
儲存條件：Store in original container in a cool dark place.
蒸汽壓：3.73E-12mmHg at 25°C
分子結構數據
1、 摩爾折射率：82.66
2、 摩爾體積（cm3/mol）：239.8
3、 等張比容（90.2K）：639.3
4、 表面張力（dyne/cm）：50.4
5、 極化率（10-24cm3）：32.77
計算化學數據
1.疏水參數計算參考值（XlogP）:無
2.氫鍵供體數量:1
3.氫鍵受體數量:8
4.可旋轉化學鍵數量:9
5.互變異構體數量:3
6.拓撲分子極性表面積122
7.重原子數量:23
8.表面電荷:0
9.複雜度:404
10.同位素原子數量:0
11.確定原子立構中心數量:0
12.不確定原子立構中心數量:0
13.確定化學鍵立構中心數量:0
14.不確定化學鍵立構中心數量:0
15.共價鍵單元數量:1
生產方法
方法1：0.5mol 2-氨基-6-氯嘌呤溶於含50g氫氧化鈉的500ml水中，在10g鈀-炭存在下，於0.7MPa氫壓和50℃氫化3h，得到83%收率的2-氨基嘌呤。2-氨基嘌呤、2-(2-碘乙基)丙二醇二乙酯和碳酸鉀在二甲基甲醯胺中，在室溫下攪拌18h，得58%收率的泛昔洛韋。方法2：2-(2-碘乙基)丙二醇二乙酸酯、2-氨基-6-碘嘌呤和碳酸鉀在二甲基甲醯胺中，攪拌18h，得到79.4%收率的化合物(I)，再在鈀-炭催化下，於乙醇中氫化還原得到泛昔洛韋。
方法3：22.5g鳥嘌呤、88g三乙基甲基氯化銨和氯化亞碸，在50～70℃下緩慢攪拌0.5h，再於70℃下保持0.5h，得到28.5g 8-氯鳥嘌呤，其中含14.1%的水。將8-氯鳥嘌呤轉化為鹽酸鹽，並在五氯化二磷存在下乾燥。往該鹽酸鹽(2.04g)中加入6.6g三乙基甲基氯化銨在1lml乙腈的溶液，加入5.6ml三氯氧磷，在60℃下加熱1h，得到1.78g 2-氨基-6，8-二氯嘌呤。5.8g 2-氨基-6，8-二氯嘌呤、9.4g 2-(2-碘乙基)丙二醇二乙酸酯和5.9g碳酸鉀在100ml二甲基甲醯胺中，在室溫下攪拌過夜，得到4.7g化合物(Ⅱ)。3.9g化合物(Ⅱ)在5%鈀-炭存在下，以0.35MPa的氫壓氫化還原，得到2.4g泛昔洛韋。
不良反應
常見不良反應是頭痛和噁心，此外尚可見下列反應
1、神經系統：頭暈、失眠、嗜睡、感覺異常等；
2、消化系統：腹瀉、腹痛、消化不良、厭食、嘔吐、便秘、脹氣等;
3、全身反應：疲勞、疼痛、發熱、寒顫等;
4、其他反應：皮疹、皮膚瘙癢、鼻竇炎、咽炎等;
藥動學
泛昔洛韋口服迅速吸收，生物利用度77%，在體內很快轉達變為噴昔洛韋，T1/2約為2h，約60-65%經腎排出。在水痘-帶狀皰疹病毒感染的細胞內有一個較長的半衰期(9-10小時)，單純皰疹病毒1型和2型感染的細胞內半衰期分別為10小時和20小時。
作用機理
進入人體內後迅速轉變成噴昔洛韋，噴昔洛韋可被病毒編碼的胸苷激酶磷酸化成OCV單磷酸，再經宿主的磷酸化成為噴昔洛韋三磷酸鹽，三磷酸鹽在病毒感染的細胞內迅速形成，緩慢代謝，致半衰期延長，參與HBV DNA-p的三磷酸鳥苷(Pgtp)競爭，並進入DNA，作用於DNA合成的起始和延伸步驟，抑制DNA的合成，對水痘-帶狀皰疹病毒、單純皰疹病毒1型和2型和HBV均有較強的抑制作用。
藥物分析
方法名稱： 泛昔洛韋原料藥－泛昔洛韋－高效液相色譜法
套用範圍： 本方法採用高效液相色譜法測定泛昔洛韋原料藥中泛昔洛韋的含量。
本方法適用於泛昔洛韋原料藥。
方法原理： 供試品經流動相溶解並定量稀釋，進入高效液相色譜儀進行色譜分離，用紫外吸收檢測器，于波長305nm處檢測泛昔洛韋的峰面積，計算出其含量。
試劑： 1. 乙腈
2. 磷酸二氫鉀（0.02mol/L）
儀器設備： 1. 儀器
1.1 高效液相色譜儀
1.2 色譜柱
十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑，理論塔板數按泛昔洛韋峰計算應不低於2500。
1.3 紫外吸收檢測器
2. 色譜條件
2.1 流動相：乙腈 0.02mol/L磷酸二氫鉀=20 80
2.2 檢測波長：305nm
2.3 柱溫：室溫
試樣製備： 1. 對照品溶液的製備
精密稱取泛昔洛韋對照品適量，用流動相稀釋製成每1mL中含
2. 供試品溶液的製備
精密稱取供試品適量，用流動相稀釋製成每1mL中含50µg的溶液，即為供試品溶液。
註：“精密稱取”系指稱取重量應準確至所稱取重量的千分之一。“精密量取”系指量取體積的準確度應符合國家標準中對該體積移液管的精度要求。
操作步驟： 分別精密吸取對照品溶液和供試品溶液各20mL，注入高效液相色譜儀，用紫外吸收檢測器于波長305nm處測定泛昔洛韋（C14H19N5O4）的峰面積，計算出其含量。
參考文獻： 中華人民共和國藥典，國家藥典委員會編，化學工業出版社，2005版，二部，p.274。
研究歷程
最佳治療劑量
對B型肝炎治療的研究：以雙肓隨機研究結果表明，口服FCV使血清HBV-DNA下降達90%，但停藥後又可上升。目前報告以預防和治療肝移植的HBV感染，可使病人較不用泛昔洛韋者明顯減少HBV感染，延長病人生存期。治療劑量為：125-500mg/日。Trepo等[149]用分別用125 mg, 250 mg, 500 mg tid或安慰劑治療16周，隨訪8個月。再進行16周的開放標記治療。結果：顯示泛昔洛韋對HBV的抑制作用隨著劑量的增加而增強，三組療效比較，500 mg tid組的效果最佳，推薦作為常規治療的劑量。
核苷類抗病毒藥物功效
Tsiquaye 等[150]已經證實口服泛昔洛韋在鴨胚肝組織和非肝組織細胞中抗鴨HBV複製的作用。同年Boker 等首次用用前列腺素E加泛昔洛韋聯合治療1例肝移植後的重型B型肝炎患者獲得成功。治療後患者肝功能恢復，病毒複製受到抑制，HBV DNA和HBeAg均轉為陰性，僅有HBsAg陽性，肝臟組織學炎症改變好轉，患者恢復了正常的工作。Main等[151]首次採用雙盲安慰劑對照研究用泛昔洛韋治療了11例慢性B型肝炎患者。在口服泛昔洛韋10天后有6例患者的HBV DNA降低90%以上。Haller等[152]報導了他在1993年-1995年期間採用口服泛昔洛韋治療了18例肝移植後再感染的B型肝炎患者。前15例患者在臨床出現明顯的肝炎表現後開始治療，而後3例在檢測到HBV DNA後就立即開始治療。所有的患者對泛昔洛韋均有較好的耐受性。結果有8例患者HBV DNA陰轉，7例患者臨床症狀改善，5例無變化，6例患者病情惡化死亡。開始治療較早的患者療效優於開始治療晚的患者。Kruger 等[153]對泛昔洛韋治療肝移植後的復發性B型肝炎的療效進行了初步的觀察。有12例患者接受了至少3個月泛昔洛韋500mg tid的治療(其中1例患者在開始治療的2周內劑量為750mg tid)。有9例患者(75%)在治療不久血清HBV DNA水平即下降，3個月後HBV DNA水平平均比基線下降80%，6個月後下降90%，治療12個月後下降>95%。繼續治療，有5例患者的斑點雜交法HBV DNA陰轉，其中1例患者PCR法HBV DNA陰性。3例患者因無效而停藥。12例患者中有6例比治療前ALT平均降低80%，4例患者ALT恢復正常。有1例患者在治療的第13周因腹膜炎死亡，死亡原因與泛昔洛韋無關。所有患者對泛昔洛韋均有較好的耐受性，在治療期間未發生明顯不良反應。移植肝因復發性B型肝炎而行肝臟再移植術是很少取得成功的，幾乎所有的患者都會發生移植肝的再感染，而且第二次移植肝比第一次移植肝更迅速發生肝衰竭。McCaughan等[1541]報導20例兩次肝移植患者僅1例存活6個月以上。存活的原因是該例患者在肝移植後使用了更昔洛韋/泛昔洛韋治療，HBV DNA陰轉。泛昔洛韋治療已達26個月，再次肝移植3年後，患者仍正常。作者認為，肝移植後長期使用核苷類抗病毒藥物可改善肝移植患者的預後。
與其他抗病毒藥物聯合治療
與其他抗病毒藥物聯合套用治療HBV感染的也有報導。Kruger[155]報導用泛昔洛韋和α-2b干擾素聯合治療了1例患B型肝炎相關性結節性多動脈炎的56歲男性患者，獲得成功。Piqueras等[156]報導用泛昔洛韋+干擾素成功治療1例慢性B型肝炎患者的肝衰竭。Marques等[157]用泛昔洛韋加α干擾素對5例以前用干擾素治療失敗的成人慢性HBV感染者治療了20周。治療方法是：先用泛昔洛韋治療4周，再加用α干擾素治療12周，最後停用干擾素，繼續使用泛昔洛韋治療4周。結果有2例患者的HBV DNA陰轉，肝功能和肝臟組織學改善。侯金林等[120]在拉米夫定和拉米夫定+泛昔洛韋治療期間HBV動態改變的研究中也同樣證實，聯合治療可提高拉米夫定的抗病毒療效。
儘管對泛昔洛韋的研究早於拉米夫定，但近年來用其治療B型肝炎的報導遠遠低於拉米夫定。其原因主要是因為其抗HBV作用低於拉米夫定，且同樣可誘導HBV多聚酶的YMDD耐藥性變異，而治療費用高於拉米夫定。
Seehofer等[72]對1988年-1998年間的179例肝移植後復發性HBV感染的治療進行了回顧性的分析，比較了使用泛昔洛韋或拉米夫定+B型肝炎免疫球蛋白治療肝移植後復發性HBV感染的療效，發現泛昔洛韋的療效低於拉米夫定，且使用泛昔洛韋治療後出現耐藥的患者使用拉米夫定治療仍然有效。Rayes等[10]對肝移植後長期套用泛昔洛韋和拉米夫定(20例)治療B型肝炎進行了比較性研究。32例患者使用泛昔洛韋治療，20例患者使用拉米夫定治療，7例患者在泛昔洛韋治療失敗後再用拉米夫定治療。結果19例用泛昔洛韋治療的患者和76%用拉米夫定治療的患者HBV DNA陰轉；用拉米夫定治療的患者中有24%的患者HBsAg陰轉，而用泛昔洛韋治療的患者中無1例HBsAg陰轉。對泛昔洛韋治療失敗的患者，拉米夫定治療也是有效的。作者認為，拉米夫定的抗病毒效應比泛昔洛韋強。
單獨套用泛昔洛韋治療欠佳
最近，Berenguer等[158]報導了6例肝移植後的HBV感染者(HBsAg陽性，HBV DNA陽性，其中4例HBeAg陽性)用泛昔洛韋500mg tid治療了至少12個月。結果無1例患者完全有效。有3例患者的ALT接近正常，無1例患者出現抗-HBs或抗-HBe的血清轉換。2例患者的HBV DNA陰轉，1例下降，其餘3例甚至比治療前DNA水平升高。僅1例患者治療後肝臟組織學改善。因此作者認為，單獨套用泛昔洛韋治療肝移植後的HBV感染療效欠佳。
在泛昔洛韋的Ⅲ期臨床實驗中，證實泛昔洛韋是一種強有力的抗HBV藥物，但同時也發現長期套用後同樣可以導致HBV多聚酶的YMDD基序變異。動物試驗結果還證實，HBV對拉米夫定與泛昔洛韋有交叉耐藥性。Mutimer[43]證實，在對拉米夫定耐藥的兩種變異株中，M550V-L526M與泛昔洛韋有交叉耐藥性，而M550I與泛昔洛韋無關。據Rayes等[10]報導，長期治療的患者中拉米夫定的耐藥率為55%，而泛昔洛韋為80%。
修訂增訂
2010版中國藥典修訂增訂內容
泛昔洛韋
Fanxiluowei
Famciclovir
書頁號：2005年版二部－274
[修訂]
【性狀】 本品為白色或類白色結晶性粉末；無臭，味苦。
本品在水、甲醇、乙醇或二氯甲烷中易溶，在乙酸乙酯中略溶，在乙醚中幾乎不溶。
【檢查】 有關物質 取本品，加流動相製成每1ml中含0.2mg的供試品溶液，精密量取1ml置100ml量瓶中，加流動相稀釋至刻度，作為對照溶液；除檢測波長調整為221nm外，其他照含量測定項下的色譜條件，取對照溶液20µl，注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高為滿量程的20%～25%；精密量取供試品溶液和對照溶液各20µl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主峰保留時間的2.5倍。供試品溶液的色譜圖中各單個雜質峰面積不得大於對照溶液主峰面積的1/2，各雜質峰面積的和不得大於對照溶液主峰面積。
