《法尼醇X受體在糖脂代謝穩態平衡中的作用及機制研究》是依託上海交通大學，由陸炎擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：法尼醇X受體在糖脂代謝穩態平衡中的作用及機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：陸炎
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
2型糖尿病(T2DM)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)等代謝性疾病嚴重威脅國人健康。法尼醇X受體(FXR)在維持肝臟乃至全身糖脂代謝穩態平衡中起到十分關鍵的作用。本課題組前期研究發現：FXR基因缺失小鼠表現為明顯的胰島素抵抗、糖耐量異常、肝臟脂質沉積和高脂血症；進而發現：肥胖、衰老等小鼠肝臟組織中，FXR的表達顯著降低。由此可見，FXR的表達下調可能是糖脂代謝紊亂發生中共同而關鍵的環節。本課題將在這些發現的基礎上，利用FXR、SHP基因敲除小鼠和腺病毒轉染等方法，結合現代分子生物學手段，開展以下研究：(1)揭示FXR維持糖脂代謝穩態平衡的分子機制；(2)闡明糖脂代謝紊亂發生過程中，FXR表達下調的原因。本課題的開展，將有助於全面揭示FXR在糖脂代謝穩態平衡中的作用與機制，為探索FXR作為代謝性疾病理想的干預靶點提供理論依據。
結題摘要
隨著經濟的高速發展、人們生活方式的轉變，肥胖、非酒精性脂肪肝病、2型糖尿病、高脂血症等代謝性疾病的患病率居高不下，嚴重危害國人健康。肝臟糖脂代謝紊亂，包括糖異生的增加、甘油三酯的沉積，是上述疾病的重要源頭之一。本項目緊密圍繞肝臟糖脂代謝這一主題，以核受體FXR、轉錄因子Sox4、細胞因子STC2、泛素化連線酶FBXO2等基因為切入點，探討其參與肝臟糖脂代謝的作用及上下游調控網路。取得的主要結果包括如下方面：（1）核受體FXR通過誘導下游基因SHP，抑制甘油三酯的合成和過量堆積；而肥胖時，肝臟中miR-15a的高表達，是FXR表達降低、甘油三酯合成增加的原因之一；（2）首次發現轉錄因子Sox4通過上調類固醇反應元件結合蛋白SREBP-1c的表達，促進甘油三酯的合成和脂肪肝的發生；（3）細胞因子STC2通過激活STAT3信號通路，抑制甘油三酯的合成，改善脂肪肝；（4）首次闡明了泛素化連線酶FBXO2通過促進胰島素受體的泛素化修飾和蛋白降解，促進胰島素抵抗、高血糖和2型糖尿病的發生髮展。綜上所述，通過本項目的實施，不僅進一步揭示了肝臟糖脂代謝紊亂的病理生理機制，更為相關代謝性疾病的治療提供新的干預靶點。在本項目的資助下，累計發表SCI論著4篇，2篇發表在本領域頂尖雜誌Diabetes上；項目組成員在國家級學術會議上開展專題報告6次；培養博士研究生4名。因此，順利完成了預定的研究計畫。
