法匹拉韋

法匹拉韋片，英文名稱Favipiravir Tablets，本品主要成份為：法維拉韋，化學名稱：6-氟-3-羥基吡嗪-2-甲醯胺，主要用於治療成人新型或再次流行的流感（僅限於其它抗流感病毒藥品治療無效或效果不佳時使用）。當發生新型或再次流行的流感且其他抗流感藥品無效或效果不佳時，應根據國家相關部門推薦使用，並隨時根據最新的監測結果進行調整。本品對細菌感染無效。沒有兒童使用經驗。

基本介紹

• 藥品名稱：法維拉韋
• 外文名：Favipiravir Tablets
• 別名：法匹拉韋
• 是否處方藥：是
• 主要適用症：用於治療成人新型或再次流行的流感
• 劑型：片劑
• 藥品類型：抗病毒藥物

警示語

1. 動物試驗顯示法維拉韋具有生殖毒性（胚胎致死和致畸作用），所以孕婦或可能懷孕的婦女禁用（參見【禁忌】和【孕婦及哺乳期婦女用藥】）。

2. 當施用婦女備孕時，應在給藥開始前進行妊娠試驗，只有妊娠檢查結果為陰性方可給藥。同時，應給予明確的風險提示，以確保患者在給藥前及給藥後7天內，採取有效避孕措施。如果在此期間內懷孕，應當通知患者立即停止給藥，並聯繫相關專業的醫生給予指導。

3. 因為法維拉韋可以進入精液，男性患者給藥時，應給予明確的風險提示。給藥中或給藥後7天內，性交時要採取徹底的措施進行避孕（男性必須戴保險套）。此外，在此期間不要與妊娠婦女進行性交（參見【孕婦及哺乳期婦女用藥】和【藥代動力學】 )。

4. 治療開始前，對給藥患者或其家人充分說明本品的療效及風險（包括對嬰兒給藥的風險），同意後方可開始給藥。（參見【禁忌】和【孕婦、產婦及哺乳期婦女用藥】)。

5. 服用本品時，慎重考慮必要性。

藥品名稱

通用名稱：法維拉韋片

英文名稱：Favipiravir Tablets

漢語拼音：FaweilaweiPian

成份

本品主要成份為：法維拉韋

化學怎稱：6-氟-3-羥基吡嗪-2-甲醯胺

分子式：C₅H₄FN₃O₂

分子量：157.10

性狀

本品為薄膜衣片，除去包衣後顯白色至淡黃色。

適應症

用於治療成人新型或再次流行的流感（僅限於其它抗流感病毒藥品治療無效或效果不佳時使用）。

當發生新型或再次流行的流感且其他抗流感藥品無效或效果不佳時，應根據國家相關部門推薦使用，並隨時根據最新的監測結果進行調整。本品對細菌感染無效。沒有兒童使用經驗。

規格

0.2g

用法用量

空腹口服給藥

發現流感症狀後開始快速給藥，通常成人療程為5天。

第1天，每次1600mg，每日2次；從第2天到第5天，每次600rng，每日2次。

不良反應

目前批准的用法用量尚缺乏充分給藥經驗。

原研同品種在日本國內和國際合作的Ⅲ期臨床試驗中，共有501例進行了安全性評價， 觀察到不良反應100例（發生率19.96%），主要的不良反應有：血尿酸增加24例（發生率 4.79%），腹瀉24例（發生率4.79%），中性粒細胞減少9例（發生率1.80%），AST升高9例 (發生率1.80%)，ALT升高8例（發生率1.60%)等。

(1)嚴重不良反應

以下嚴重不良反應在服用其他抗流感病毒藥物中有報告，應充分觀察，發現有異常應立即中止給藥，並採取相應的措施：

① 休克，過敏性反應；

② 肺炎；

③ 重症肝炎、肝功能障礙，黃疸；

④ 中毒性表皮壞死溶解症，Steven-johnson綜合徵；

⑤ 急性腎病；

⑥ 白細胞減少，中性粒細胞減少，血小板減少；

⑦ 精神神經症狀（意識障礙，異常行為，譫妄，幻覺，幻想，痙攣等）;

⑧ 出血性腸炎。

(2)其他不良反應（法維拉韋Ⅲ期臨床試驗經驗）

這些不良反應發生時，應針對相應症狀採取措施。

不良反應類型	1.0%以上	<0.5～1%	<0.5%
過敏		皮疹	濕疹、瘙癢
肝臟	AST升高，ALT升高， γ-GTP升高		血ALP升高,血膽紅素升高
消化系統	腹瀉（4.79%)	噁心、嘔吐、腹痛	腹部不適、十二指腸潰瘍、血便、胃炎
血液系統	中性粒細胞減少，白細胞減少		白細胞増加，網織紅細胞減 少，單核細胞增加
代謝異常	血尿酸升高（4.79%), 血甘油三酯升高	尿糖陽性	血鉀降低
呼吸系統			哮喘、口咽疼痛、鼻炎、鼻咽炎
其他			血肌酸激酶（CPK)増加，血尿，扁桃體炎，色素沉著， 味覺異常，挫傷，霧視，眼痛，迴轉性眩暈，室性期前收縮

禁忌

1.懷孕和準備懷孕的婦女禁用。

動物試驗顯示法維拉韋具有生殖毒性（胚胎致死和致畸作用），所以孕婦或可能懷孕的婦女禁用。

當施用婦女可能懷孕時，應在給藥開始前進行妊娠試驗，只有在妊娠檢查結果為陰性方可給藥，同時，給予明確的風險提示，以確保患者在給藥前及給藥7天之內，採取有效避孕措施，如果在此期間內懷孕，應當通知患者立即停止給藥，並聯繫相關專業的醫生。

2.對本品成分有過敏史的患者禁用。

注意事項

· 該藥對用於治療成人新型或再次流行的流感無使用經驗。批准的用法和用量以及該藥的有效性和安全性尚未得到臨床試驗確證。批准的用法及用量，根據流感病毒感染患者在安慰劑對照第Ⅰ/Ⅱ期試驗結果及根據國內外藥動學數據推測而來(參見【藥代動力學】)。

· 法維拉韋會引起血尿酸升高，停藥後可以恢復。有痛風或痛風既往史患者以及高尿酸血症患者慎用，使用法維拉韋可能使症狀惡化。

· 雖然因果關係不明確，已經有服用含有本藥品後出現異常行為或神經精神症狀的報導。 對於兒童和未成年人，如服用本品，應該採取主動的預防措施，防止異常行為引起的墜落等事故，抗流感病毒藥物治療開始給藥後，需對患者以及病人家屬進行說明注意：1.可能產生異常行為；2.在家療養至少2天，需有照護者，小兒、未成年人不能夠單獨一人。另外，對於流感腦病等，一旦岀現同樣的症狀也要進行以上說明。

· 本品對細菌感染無效。流感病毒合併細菌感染的患者，有混合流感病毒症狀。如果懷疑有合併細菌感染的情況，應給予合併抗菌藥物治療

· 因為該藥可以進入精液，男性患者給藥時，應給予明確的風險提示。給藥中或給藥後7天內，性交時要採取徹底的措施進行避孕（男性必須戴保險套）。此外，在此期間不要與妊娠婦女進行性交。

· 肝功能損傷患者血漿中法維拉韋的濃度可能上升。

· 腎功能損傷患者血漿中法維拉韋和其代謝物的濃度可能上升。關於在腎功能障礙患者的 安全性尚未獲得充分的信息。

· 因為法維拉韋對其主要代謝酶醛氧化酶（AO）呈不可逆抑制，因此不推薦與主要經AO代謝消除、且安全範圍窄的藥劑合用。

· 對高齡者、有基礎疾病（包括糖尿病在內的代謝性疾病、慢性呼吸系統疾病、慢性心臟病）患者或免疫功能低下患者的使用經驗不足。

孕婦及哺乳期婦女用藥

孕婦

本品有致畸性，且動物試驗提示可通過胎盤進入胎兒，提示在妊娠婦女服用時，也有進入胎兒的可能性，因此孕婦禁用。

哺乳期婦女

本品主要代謝物氫氧化物會進入母乳。哺乳期婦女給藥應停止哺乳。

兒童用藥

本品在18歲以下兒童中的安全性和有效性尚未建立

動物試驗中，8周齡的狗給藥1個月，7-8月的狗給藥20天，給藥量低於致死量(60mg/kg/天），給藥期間發現有死亡。幼齡動物（6日齡大鼠和8周齡狗）發現步態異常、骨骼肌纖維萎縮和空泡化、心肌乳頭肌變性/壞死以及礦物質沉積等。

老年用藥

本品用於老年人的臨床資料有限，老年用藥應仔細評估獲益風險，或遵醫囑。

藥物相互作用

法維拉韋不能被細胞色素P-450(CYP)代謝，主要是由醛氧化酶（AO），一部分是由黃嘌呤氧化酶（XO）代謝，在體外實驗中，法維拉韋時間及濃度依賴性地對AQ活性呈不可逆抑制，另外對CYP2C8呈濃度依賴性抑制。

另外，該藥對XO無抑制作用，對CYP1A2、2C9、2C19、2D6、2E1及3A4等亞型的抑制作用弱。該藥對CYP的誘導作用不確定。

藥物聯合使用注意事項：

藥物名稱	相互作用情況	機制
吡嗪醯胺	血中尿酸值上升 妣嗪醯胺1.5mg1日1次，該藥1200/400mg1日2次給藥時，吡嗪醯胺單獨給藥時或與該藥連用時尿酸值分別為11.6和13.9mg/dl。	促進腎小管中尿酸的再吸收
瑞格列奈	瑞格列奈血中濃度上升，並可發現瑞格列奈的副作用	由於CYP2C8被抑制，使血中瑞格列奈濃度增高
茶鹼	該藥的血藥濃度上升，可能會出現副作用	與茶鹼合用時該藥血藥濃度增加，可能會出現藥物不良反應
泛昔洛韋和舒林酸	可能會降低藥致	由於該藥抑制了AO，從而使得這些藥物或形體在血中濃度降低所致。
對乙醯氨基酚	對乙醯氨基酚的血漿中濃度（AUC)最大有可能上升到1.79倍	發生肝損傷的風險極低
磷酸奧司他韋	未見聯合用藥對兩藥的血漿中濃度的影響

藥物過量

本品過量服用會引起較大的毒副作用。尚無特殊解毒藥。

如果誤服大劑量本品，須及時就醫。

藥理毒理

藥理作用

作用機制

法維拉韋在機體細胞內經酶代謝為活性形式法維拉韋核苷三磷酸。法維拉韋核苷三磷酸可競爭性抑制流感病毒RNA依賴的RNA聚合酶。法維拉韋核苷三磷酸在1mM濃度下對人RNA 聚合酶α無抑制作用，對人RNA聚合酶β和γ的抑制作用分別為9.1～13.5%和11.7～41.2%。法維拉韋核苷三磷酸對RNA聚合酶Ⅱ的ⅠC₅₀值為905μM。

抗病毒活性

採用MDCK細胞空斑減數試驗測定了法維拉韋對流感病毒實驗室株和臨床分離株的抗病毒活性。法維拉韋對甲型流感病毒實驗室株的EC₅₀為0.014～0.55μg/mL，對甲型HlNl(n=15)、 H3N2(n=9)臨床分離株的EC₅₀分別為0.03～0.79μg/mL和0.07～0.94μg/mL，對乙型流感病毒臨床分離株（n=8）的EC₅₀為0.09～0.83μg/mL，對2009年的新型流感病毒代表株A(H1N1)、A(H2N2)、及A(H7N2)的EC₅₀為 0.06～3.53μg/mL。Ⅲ 期國際多中心臨床試驗中，法維拉韋對332株流感病毒臨床分離株的EC₅₀為0.045～3.8μg/mL。細胞毒性試驗顯示，法維拉韋對MDCK細胞的50%細胞毒性濃度（CC₅₀）大於2000 μg/mL。

耐藥性

在法維拉韋存在下，傳代30代的甲型流感病毒對法維拉韋的敏感性未見變化。Ⅲ期國際臨床試驗中未見流感病毒對該藥耐藥性的相關報導。

毒理研究

遺傳毒性

法維拉韋Ames試驗、大鼠肝細胞程式外DNA合成試驗和小鼠體內微核試驗結果均為陰性，哺乳動物細胞體外染色體畸變試驗、小鼠淋巴瘤細胞試驗和大鼠體內微核拭驗結果均為陽性。

生殖毒性

在大鼠生育力和早期胚胎髮育毒性試驗中，雌、雄大鼠給予法維拉韋≥30mg/kg/天， 雄性動物可見精子活力及運動精子數量減少，雌性動物可見胚胎著床丟失率増加，雌、雄動物生育力未見毒性反應劑量（NOAEL)為10mg/kg/天。妊娠大鼠在妊娠早期（妊娠第0～7天）給予法維拉韋，可見胚胎髮育延遲和致死。

在小鼠、大鼠、兔及猴胚胎-胎仔發育毒性拭驗中，法維拉韋均可見致畸性。在小鼠中，在母體毒性劑量300mg/kg/天及以上劑量下，外觀異常和骨化數減少的胎仔數增加。在大鼠中，在母體毒性劑量60mg/kg/天及以上劑量下，骨骼變異胎仔數增加。在兔中，在母體毒性劑量600mg/kg/天下，胎仔可見骨骼畸形及骨骼變異數增加。在猴中，最高劑量200mg/kg/天下，胎仔可見外觀或內臟畸形。

大鼠圍產期毒性試驗中，母體生殖功能NOAEL為100mg/kg/天，在該劑量下子代可見岀生時胎仔數減少、死亡胎仔數増加、出生後4天胎仔生存率降低和體重增加減少。

其它毒性

8周齡幼犬連續1個月經口給予法維拉韋，60 mg/kg/天以上劑量可見動物死亡，死亡前可見食慾降低、自主運動減少、體位異常、呼吸異常、對光反射異常、口腔黏膜、耳殼或結膜蒼白、嘔吐、低體溫；組織病理學檢查可見肝細胞出血性壞死、肺栓塞、血栓（肺或肝）、全身性水腫或血管擴張、局限性纖維素出血性肺炎、心乳頭肌變性/壞死或礦物質沉著、骨骼肌纖維變性、淋巴組織萎縮或退縮。該試驗NOACL為30mg/kg/天。

6日齡幼齡大鼠連續1個月經口給予法維拉韋，300mg/kg/天劑量可見動物死亡，組織病理學檢查可見肝細胞變性及凝固壞死和骨骼肌纖維蔞縮及空泡化。100mg/kg/天劑量下可見異常步態、血清肌酸激酶增加及骨骼肌纖維萎縮，睪丸可見多核巨細胞形成和支持細胞空泡化。

藥代動力學

一般藥代動力學特性

在健康受試者、特殊人群和患者中進行了單劑量、多劑量的藥代動力學研究，以研究法維拉韋的藥代動力學性質。一般情況下法維拉韋經口吸收良好，生物利用度高。在日本健康男性受試者（n=100）中，法維拉韋口服2400毫克單劑量給藥C_max和AUC值的平均值分別為92.17μg/mL和1297.56μg·h/mL，中位T_max和平均半衰期分別為3和4.5小時。法維拉韋400毫克（bid）多次給藥，第8天的C_max和AUC值的平均值分別為43.83μg/mL和 244.31μg·h/mL，中位T_max和平均半衰期值分別為0.6和5.2小時。

吸收與分布：

法維拉韋經口吸收良好，生物利用度高，人單次口服400mg生物利用度大於90%。人血清蛋白結合率為53.4～54.4%，並迅速分布於包括呼吸系統在內的全身組織。在動物多次給藥毒性試驗中發現法維拉韋的主要靶器官是造血組織、肝臟及睪丸。在人未見法維拉韋的血漿藥物動態有明顯性別差異。

代謝

法維拉韋在在人肝微粒體內不被代謝，在人肝胞漿中被醛氧化酶代謝為M。法維拉韋濃度及時間依賴性地抑制0A活性，顯示其對A0不可逆性抑制的機制。法維拉韋也可以葡醛酸化為M2。M1和M2是其主要失活的代謝產物。法維拉韋通過核苷單磷酸化轉為M4, M4可以 在激酶作用下與T705的核糖結合物M3互相轉換，M3可以脫核糖轉化為本藥。 M4可以進一步磷酸化為法維拉韋的核苷雙磷酸化物M5和法維拉韋的核苷三磷酸化物M6。M6是法維拉韋的活性代謝產物。

法匹拉韋

排泄

法維拉韋主要以M1的形式從腎臟中排泄，給大鼠及猴經口給予法維拉韋時，放射性的尿中排泄率分別是83.06%和91.14%，人單次口服400mg法維拉韋，90.5%以M1的形式從腎臟棑泄，膽汁排泄的參與度小。

雖然法維拉韋向人乳汁中的排泄不明，但在大鼠已證明乳汁中排泄，不能否定通過乳汁向新生兒移行的可能性。

本品可以進入精液。

特殊人群

肝功能低下患者

對於從體內的法維拉韋的消失，腎的參與度很低，可以認為T705從人體排泄是由於在肝的向M1的代謝及其後M1的腎排泄。肝功能低下時肝臟內的AO活性也降低，法維拉韋的血漿中濃度有可能上升。

腎功能低下患者

另一方面，腎功能低下時法維拉韋的血漿中濃度雖然難於受到影響，但M1從腎的排泄延遲，M1的血漿中濃度有可能上升。

貯藏

不超過30°C密閉保存。

包裝

鋁塑泡罩包裝，10片/板，2板/袋、4板/袋

有效期

24個月。