《治療結腸炎的載siRNA pH敏感靶向緩釋納米載體及其長效轉染》是依託復旦大學，由唐翠擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：治療結腸炎的載siRNA pH敏感靶向緩釋納米載體及其長效轉染
- 依託單位：復旦大學
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：唐翠
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
潰瘍性結腸炎已被世界衛生組織確定為現代難治疾病之一。siRNA具有高效抗炎作用，將其遞送至結腸炎症部位並在局部長效轉染活化巨噬細胞為理想的治療方式。據此設計pH敏感靶向納米載體-半乳糖化巰基化殼聚糖（Gal-CS-TBA）/MAP4k4 siRNA/丙烯酸樹脂II號複合物，口服後因丙烯酸樹脂II號pH敏感性使複合物在胃和小腸中結構穩定，經Gal-CS-TBA中巰基介導的黏膜黏附作用到達結腸病變部位，通過半乳糖主動靶向作用及控制粒徑約500 -800 nm使複合物易於被活化巨噬細胞攝取，胞內通過二硫鍵還原和丙烯酸樹脂II號溶解緩慢釋放MAP4k4 siRNA，發揮局部長效基因沉默作用，下調MAPK信號轉導通路下游炎症因子TNF-α水平，有效治療潰瘍性結腸炎。闡明siRNA緩釋和長效轉染的相關性，為新型非病毒基因緩釋載體的研究提供新的理論基礎和實驗數據。
結題摘要
近年來，潰瘍性結腸炎的發病率逐年增加，已被世界衛生組織確定為現代難治疾病之一。RNAi為具有潛力的抗炎策略，但siRNA易於降解、難以入胞發揮RNAi作用，且其沉默作用隨細胞增殖分裂而減弱，需多次給藥才能維持療效。為解決這一問題，可使用緩釋載體，達到長效轉染的目的。為實現緩釋siRNA獲得高效治療潰瘍性結腸炎的效果，設計構建可靶向巨噬細胞的半乳糖化巰基化殼聚糖季銨鹽（GTC）和甘露糖化巰基化殼聚糖季銨鹽（MTC），siRNA與GTC 、MTC經離子交聯形成具有不同粒徑、不同釋放速率的納米複合物。這些納米複合物經配體受體介導的內吞作用入胞，高效介導巨噬細胞基因沉默，有效抑制TNF-α表達。葡聚糖硫酸鈉（DSS）誘導潰瘍性結腸炎小鼠口服GTC納米複合物後，其主要聚集於炎癥結腸組織，有效緩解潰瘍性結腸炎症狀；粒徑450 nm及siRNA釋放速率適中的GTC納米複合物可有效沉默結腸組織中TNF-α，提高siRNA治療潰瘍性結腸炎的功效；釋放速率合適的MTC納米複合物可長效轉染巨噬細胞，口服給藥後可持續降低小鼠結腸組織TNF-α蛋白質表達，有效治療潰瘍性結腸炎。已完成該項目全部研究計畫要點，相關研究內容共發表了7篇SCI論文，其中4篇為I區論文（Biomaterials (2013 IF: 8.312), 2013;34:2843；Biomaterials (2013 IF: 8.312), 2013;34:3667；Biomaterials (2014 IF: 8.557), 2014;35:2488；Acta Biomater (2014 IF: 6.025), 2015;17:98），2篇為II區論文（Pharm Res (2013 IF: 3.952), 2013;30:2596；Pharm Res (2013 IF: 3.952), 2013;30:1228）。論文（Biomaterials, 2013;34:3667）已被他引14次，其中1篇他引論文強調本文會引起讀者相當大興趣。論文（Biomaterials, 2013;34:2843）已被他引22次，其中1篇他引論文認為本研究為口服治療炎症提供了令人興奮的系統，可引起讀者興趣。獲得中國發明授權1項，專利號為ZL201310029314.X。
