氯法拉濱(clofarabine)，是第二代嘌呤核苷類似物，化學名為2-氯-9-(2-脫氧-2-氟-β-D-阿拉伯糖基)腺嘌呤，分子式為C10H11ClFN5O3，相對分子質量為303.68。臨床上用於治療兒童急性淋巴細胞性白血病。
基本介紹
- 中文名：氯法拉濱
- 外文名：clofarabine
- 分子式：C10H11ClFN5O3
- 分子量：303.68
化合物簡介,物化性質,安全信息,計算化學數據,合成方法,用途,藥理作用,藥動學,適應症,注意事項,用法用量,不良反應,臨床套用,
化合物簡介
基本信息
中文名稱：氯法拉濱;
中文別名：克羅拉濱；2-氯-9-(2-脫氧-2-氟-β-D-呋喃阿拉伯糖基)腺嘌呤;2-氯-9-(2-去氧-2-氟-bata-D-阿拉伯呋喃)-9H-嘌呤-6-胺;
英文名稱：clofarabine
英文別名：2-chloro-2'-arabino-fluoro-2'-deoxyadenosine;(2R,3R,4S,5R)-5-(6-amino-2-chloropurin-9-yl)-4-fluoro-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-ol;Clofarabine;2-Chloro-9-(2-deoxy-2-fluoro-β-D-arabinofuranosyl)adenine;
CAS號：123318-82-1
分子式：C10H11ClFN5O3
結構式：
分子量：303.67700
精確質量：303.05300
PSA：119.31000
LogP：0.23180
物化性質
外觀與性狀：白色固體
密度：2.12 g/cm3
熔點：228-2310C
沸點：550ºC at 760 mmHg
閃點：286.4ºC
折射率：1.843
儲存條件：庫房低溫通風乾燥
蒸汽壓：3.19E-15mmHg at 25°C
安全信息
· 符號：GHS06
· 信號詞：危險
· 危害聲明：H300
· 警示性聲明：P264; P301 + P310
· 包裝等級：III
· 危險類別：8
· 危險品運輸編碼：UN 2735 8/PG 3
· WGK Germany：3
· 危險類別碼：R36/37/38; R20/21/22
· 安全說明：S26; S36; S45; S36
· RTECS號：DP5550000
· 危險品標誌：Xi; C
計算化學數據
1.疏水參數計算參考值（XlogP）:無
2.氫鍵供體數量:3
3.氫鍵受體數量:8
4.可旋轉化學鍵數量:2
5.互變異構體數量:3
6.拓撲分子極性表面積119
7.重原子數量:20
8.表面電荷:0
9.複雜度:370
10.同位素原子數量:0
11.確定原子立構中心數量:4
12.不確定原子立構中心數量:0
13.確定化學鍵立構中心數量:0
14.不確定化學鍵立構中心數量:0
15.共價鍵單元數量:1
合成方法
1. 1,3,5-三-O-苯甲醯基-α-D-呋喃核糖的製備
在反應瓶中加入1-乙醯基-2,3,5-三-O-苯甲醯基-β-D-呋喃核糖5.0g(10mmol)和二氯甲烷46ml,攪拌溶解,再加入乙醯氯0.75ml,降溫至0 ºC,通入乾燥的氯化氫氣體攪拌2h.放入冰櫃靜置12h,蒸除溶劑,剩餘物加入甲苯(15ml×3)濃縮至乾,將剩餘油狀物溶於乙腈10.5ml,滴加水1.3ml,冰水浴冷卻下攪拌,於0 ºC放置2h.抽濾,濾餅用冰乙醚100ml洗滌,乾燥,得白色固體3.7g,將其用乙酸乙酯40ml溶解,用飽和NaHCO3溶液(20ml×2) 洗滌,無水MgSO4乾燥,過濾,濾液濃縮至乾,得白色固體3.1g,收率67%,mp138~141 ºC.
2. 1,3,5-三-O-苯甲醯基-2-O-咪唑磺醯基-α-D-呋喃核糖的製備
在反應瓶中加入1,3,5-三-O-苯甲醯基-α-D-呋喃核糖23.1g(50mmol)、二氯甲烷300ml和DMF46ml的混合液,攪拌下於-20 ºC滴加硫醯氯13.5g(100mmol),再30min內滴完.於0 ºC, 攪拌反應2.5h. 分批加入咪唑34g(500mmol), 加畢,攪拌15h. 將反應液傾入冰水200ml中, 用二氯甲烷(100ml×3)提取,合併有機相,飽和鹽水(50ml×2)洗,無水MgSO4乾燥,過濾濾液蒸除溶液,剩餘油狀物加入異丙醇50ml,再加入正己烷200ml後靜置析晶, 過濾,濾餅依次用異丙醇15ml和正己烷30ml洗滌,抽乾,乾燥,得白色粉末狀固體1,3,5-三-O-苯甲醯基-2-O-咪唑磺醯基-α-D-呋喃核糖21g, 收率70.9%,mp128~129 ºC.
3. 1,3,5-三-O-苯甲醯基-2-脫氧-2-氟-α-D-阿拉伯糖的製備
在反應瓶中加入1,3,5-三-O-苯甲醯基-2-O-咪唑磺醯基-α-D-呋喃核糖9g(15mmol)和乙酸乙酯90ml, 攪拌溶解,加入370g/L氫氟酸三乙胺溶液14.6g(90mmol),於80 ºC攪拌反應3h..TLC跟蹤[展開劑:丙酮/正己烷(1;7)] 示反應完全(1,3,5-三-O-苯甲醯基-2-O-咪唑磺醯基-α-D-呋喃核糖斑點消失)全部轉化1,3,5-三-O-苯甲醯基-2-O-氟磺醯基-α-D-呋喃核糖後,無須分離,直接加入三乙胺9ML,繼續攪拌反應3h.自然冷至室溫,將反應液倒入冰水25ml中,加入NaHCO3調至pH中性,用乙酸乙酯(20ml×3)提取,合併有機相,用飽和食鹽水(40ml×2) 洗滌,無水MgSO4乾燥,過濾,濾液濃縮,得油狀物1,3,5-三-O-苯甲醯基-2-脫氧-2-氟-α-D-阿拉伯糖6.4g,收率90.7%,不經純化直接用於下步反應.
4. 1-溴-2-脫氧-2-氟-3,5-二-O-苯甲醯基-α- D-阿拉伯糖的製備
在反應瓶中加入1,3,5-三-O-苯甲醯基-2-脫氧-2-氟-α-D-阿拉伯糖6.4g(13.8mmol)和二氯甲烷120ml,攪拌溶解,加入40%HBr的乙酸溶液16.3ml,室溫攪拌反應30h.加飽和NaHCO3溶液(約200ml)調至中性#用二氯甲烷(60ml×2)提取,合併有機相,用飽和NaHCO3溶液(100ml×3)洗滌,無水MgSO4乾燥,過濾,濾液濃縮至乾,得油狀物1-溴-2-脫氧-2-氟-3,5-二-O-苯甲醯基-α- D-阿拉伯糖5g,收率85.8%.直接用於下步反應.
5. 2-氯-9-(2-脫氧-2-氟-3,5-二-O-苯甲醯基-β-D阿拉伯糖基)腺嘌呤的製備
在反應瓶中加入叔丁醇(無水物)40ml並小心加入金屬鉀0.46g(11.8mmol).攪拌至溶液澄清後,依次加入2-氯腺嘌呤2g(11.8mmol)、乙腈20ml和CaH20.54g(11.8mmol),於50 ºC攪拌反應1h.稍冷,加入1-溴-2-脫氧-2-氟-3,5-二-O-苯甲醯基-α- D-阿拉伯糖5g(11.8mmol)的二氯乙烷30ml溶液,於50 ºC攪拌反應19.5h.加入二氯乙烷60ml.過濾,濾餅用二氯乙烷100ml洗滌,濾液和洗液合併,濃縮至乾,得淺黃色粉末狀固體2-氯-9-(2-脫氧-2-氟-3,5-二- O-苯甲醯基-α-β-D-阿拉伯糖基)腺嘌呤3.5g,收率57.7%.將其溶於乙酸乙酯10ml, 加入石油醚50ml,靜置析晶,過濾,濾餅2.8g溶於甲醇30ml, 回流0.5h後室溫放置19h.冷卻至-10 ºC,攪拌2h.過濾,濾餅依次用甲醇16ml和正己烷16ml洗滌,抽乾,乾燥,得灰白色粉末狀固體2-氯-9-(2-脫氧-2-氟-3,5-二-O-苯甲醯基-β-D阿拉伯糖基)腺嘌呤1.6g,收率25.8%.直接用於下步反應.
6. 氯法拉濱的合成
在反應瓶中加入2-氯-9-(2-脫氧-2-氟-3,5-二-O-苯甲醯基-β-D阿拉伯糖基)腺嘌呤1.5g(3mmol)和甲醇40ml, 攪拌混合,加入甲醇鈉0.05g(含量>50%),於ºC攪拌反應40min.冷至室溫,用乙酸調至pH7,過濾,濾餅用冰甲醇10ml洗滌,加至甲醇40ml中,加熱至63 ºC,然後冷至-10 ºC,靜置1h,過濾,濾餅用冰甲醇10ml洗滌,抽乾,減壓乾燥,得灰白色粉末狀固體氯法拉濱0.48g,收率54%.
如圖：
用途
本品為脫氧核苷類抗代謝藥物,是一類以多種方式阻礙DNA合成中的酶的抗腫瘤藥物.氯法拉濱對多種實體瘤均有作用,對急性白血病的治療尤為有效.本品為FDA批准的首個專用於治療兒童白血病藥物.
藥理作用
氯法拉濱又稱為克羅拉濱，其結合了氟達拉濱(Fludarabine)和克拉屈濱(Cladribine)的優點，既抑制DNA聚合酶，又抑制核糖核酸還原酶；對不同的細胞株和腫瘤模型都表現出了很強的抗癌活性。早期的研究表明，本品的濃度在微摩爾以下就能有效地抑制人體CNS腫瘤、肺癌、腎癌、白血病細胞和黑色素瘤細胞系的增殖,體內和體外實驗表明，克羅拉濱對白血病細胞有細胞凋亡作用，此作用是通過下調BCL-2族蛋白BCL-X和MCL-1及AKT去磷作用實現的。其對人白血病細胞K-562的抑制作用比克拉屈濱和氟達屈濱更強，IC50為5nmol/L，而克拉屈濱的IC50是16nmol/L，氟達屈濱為460nmol/L。臨床前和合併用藥實驗表明，氯法拉濱和其它脫氧核苷酸類似物以及其他類型的抗癌藥物如依託泊苷(etoposide)一樣，能提高正常或異常的人體淋巴細胞中脫氧胞苷激酶的活性，因此能增加抗癌療效。
藥動學
本藥靜脈滴注後，血藥峰濃度在滴注結束時出現。蛋白結合率為47%，主要與白蛋白結合，分布容積為172L/m。主要通過脫氧胞苷激酶在細胞內磷酸化而轉變為細胞毒活性形式，僅0.2%在肝臟代謝。49%～60%以原形從腎臟排泄，總清除率為28.8L/(h·m)。清除半衰期為5.2h，三磷酸代謝物的清除半衰期超過24小時。
適應症
- 用於復發性或抵抗性急性淋巴細胞白血病(國外資料)。
- 與阿糖胞苷聯用，對急性髓樣白血病和骨髓增生異常綜合徵的老年患者有效(國外資料)。
注意事項
- 慎用：(1)低血壓或脫水患者。(2)肝功能不全患者。(3)腎功能不全(使用本藥5日內避免使用腎毒性藥物)患者。(4)骨髓抑制導致的繼發感染(如嚴重敗血症)患者。(5)可能出現腫瘤溶解綜合徵(ATLS)的患者(可導致系統性炎症反應綜合徵或毛細血管漏綜合徵、器官功能障礙)。(6)孕婦。(7)哺乳期婦女。
- 藥物對妊娠的影響：本藥對人類胎兒有不良影響，但妊娠婦女在危及生命或嚴重疾病時較安全的藥物不能使用或無效的情況下，也可套用本藥。建議育齡婦女用藥期間應避免懷孕。美國藥品和食品管理局(FDA)對本藥的妊娠安全性分級為D級。
- 藥物對哺乳的影響：哺乳期婦女用藥應權衡利弊；治療期間應停止哺乳。
- 用藥前後及用藥時應當檢查或監測：(1)治療期間及治療後應監測全血細胞計數及分類。(2)用藥前應測定肝、腎功能，用藥的5日內應經常複查肝、腎功能。(3)應監測尿酸濃度，以儘早發現腫瘤溶解綜合徵和高尿酸血症。(4)用藥的5日內嚴密監測血壓。(5)靜脈滴注過程中嚴密監測呼吸功能。
- 本藥不能與其他藥物通過同一靜脈通道給藥。
- 本藥使用前套用5%的葡萄糖注射液或0.9%的氯化鈉注射液稀釋。
- 用藥過程中出現任何原因引起的低血壓都應停藥。如低血壓為一過性的或可自行恢復，則可以較低劑量重新開始給藥。治療的第1～3日，使用皮質激素(如氫化可的松100mg/m)，可預防SIRS或毛細血管漏發生。用藥過程中一旦出現SIRS或毛細血管漏的症狀或體徵，應立即停藥並給予支持治療。一旦患者情況穩定和器官功能恢復，可以較低劑量重新開始給藥
用法用量
- 成人常規劑量：靜脈滴註：(1)復發性或抵抗性急性淋巴細胞白血病：先前至少接受過2種治療方案的患者(年齡在1～21歲之間)，一日52mg/m，滴注時間超過2h，連續5日；待器官功能恢復或返回基線水平後，每2～6周重複治療1次。(2)急性髓樣白血病和骨髓增生異常綜合徵：一項未公布的初步研究表明，一日52mg/m，滴注時間1h，持續5日；4h後給予阿糖胞苷(每日1g/m)靜脈滴注2h，持續5日，對新近診斷為急性髓樣白血病和高危骨髓增生異常綜合徵的老年患者有積極作用。一個誘導過程後，52%的患者有全面反應，還有13%的患者有全面反應但血小板沒有恢復。
- 兒童常規劑量：靜脈滴註：(1)復發性或抵抗性急性淋巴細胞白血病：同成人。(2)復發性和抵抗性急性髓樣白血病：一日52mg/m，滴注2h以上，連續5日；根據毒性和患者的反應每2～6周重複治療。已有肝功能不全者可能需要調整劑量。
不良反應
- 心血管系統：(1)可見心動過速、高血壓、低血壓，有一過性左室收縮功能不良的報導。(2)有4例兒科患者出現毛細血管漏綜合徵和系統性炎症反應綜合徵(SIRS)，症狀包括快速發作的呼吸窘迫、心動過速、低血壓和肺水腫，胸腔積液、心包積液和多器官功能衰竭。
- 中樞神經系統：可見頭痛、乏力、疲倦、頭暈、嗜睡、震顫、焦慮、抑鬱、易激惹，少見興奮。
- 代謝/內分泌系統：可見水腫、體重減輕，有白血病細胞快速分解所致的繼發性高尿酸血症的報導，可使用別嘌醇預防高尿酸血症。
- 呼吸系統：可引起鼻出血、呼吸困難、呼吸窘迫、咳嗽、胸腔積液等。
- 肌肉骨骼系統：有關節痛、後背痛、肌肉痛、肢體疼痛的報導。
- 泌尿生殖系統：可見血尿和血清肌酸酐升高。
- 肝臟：可引起可逆性肝毒性，表現為丙氨酸氨基轉移酶升高、天門冬氨酸氨基轉移酶、膽紅素升高、肝腫大、黃疸。
- 胃腸道：可見噁心、嘔吐、食慾缺乏、腹痛、腹瀉、便秘、牙齦出血、咽喉痛，有胰腺炎的個案報導。
- 血液：最常見貧血、白細胞減少、血小板減少、中性粒細胞減少和發熱伴中性粒細胞減少。
- 皮膚：可見皮炎、皮膚乾燥、紅斑、淤斑、瘙癢、斑丘疹、注射部位疼痛、一過性面部潮紅、掌-足-紅腫疼痛綜合徵，有皮疹和口炎的報導。
- 其他：可引起疼痛、發熱、寒戰、感染性疾病。
臨床套用
氯法拉濱（Clofarbine）屬於核苷酸類似物，2004年12月29日，美國FDA批准其可用於治療兒童難治性或復發性急性淋巴細胞性白血病(ALL)氯法拉濱是近10年來第1個批准用於治療兒童ALL的新藥。FDA是經快通道批准該藥的，其依據是一項有49例復治的復發性或難治性ALL患兒參加的核心II期臨床試驗的結果。14%的患兒在氯法拉濱治療後，接受了骨髓或幹細胞移植。氯法拉濱最常見的副作用有噁心、嘔吐和腹瀉等胃腸道症狀，貧血、白細胞減少、血小板減少、中性粒細胞減少和發熱伴中性粒細胞減少等血液學反應以及感染。氯法拉濱為這些患兒帶來了希望，給部分患兒帶來了持續的緩解並為部分患兒接受骨髓移植創造了條件，是高抵抗性白血病患兒一種新的有效且耐受良好的治療選擇。氯法拉濱在復發或難治性急性髓細胞性白血病患兒中也顯示出希望。
氯法拉濱潛在廣譜抗腫瘤特性，在美國，用於乳腺癌、肺癌、結直腸癌、前列腺癌、腎癌、宮頸癌、胰腺癌、皮膚癌、膀胱癌、非小細胞肺癌、口腔癌、鼻咽癌、喉癌、上頜竇癌、食管癌、子宮瘤、黑色素瘤、平滑肌肉瘤的I期臨床研究大部分已經完成。急性骨髓性白血病、慢性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤處於II期臨床研究階段，抑制移植排斥研究處於I期臨床研究階段。所以在用於治療急性白血病的同時，它的潛在適應症包括很多實體瘤以及一些免疫性疾病。
