比阿培南B型結晶:專利背景,發明內容,專利目的,技術方案,改善效果,附圖說明,技術

《比阿培南B型結晶》是江蘇正大天晴藥業股份有限公司於2011年1月29日申請的專利，該專利的申請號為2011100365971，公布號為CN102617612A，授權公布日為2012年8月1日，發明人是張愛明、夏春光、張喜全。

《比阿培南B型結晶》涉及比阿培南無水物的B型結晶，製備該結晶的方法，含有比阿培南B型結晶的結晶組合物、藥物組合物及其在醫藥領域的用途。該結晶不含水及任何其它的溶劑，具有優良的穩定性，易於製備，殘留溶劑少。其X-射線粉末衍射光譜用晶面距d值表示在約9.7716Å、7.4033Å、6.5232Å、5.6628Å、5.4378Å、4.913Å1處有衍射峰。

2015年12月1日，《比阿培南B型結晶》獲得第九屆江蘇省專利項目優秀獎。

基本介紹

中文名：比阿培南B型結晶
公布號：CN102617612A
公布日：2012年8月1日
申請號：2011100365971
申請日：2011年1月29日
申請人：江蘇正大天晴藥業股份有限公司
地址：江蘇省連雲港市新浦區巨龍北路8號
發明人：張愛明、夏春光、張喜全
類別：發明專利
分類號：C07D519/06（2006.01）I、A61K31/4196（2006.01）I、A61P31/04（2006.01）I

專利背景,發明內容,專利目的,技術方案,改善效果,附圖說明,技術領域,權利要求,實施方式,榮譽表彰,

專利背景

比阿培南（Biapenem）具有如I所示的結構式，化學名為6-[[（4R,5S,6S）-2-羧基-6-（（1R）-1-羥乙基）-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-3-基]硫]-6,7-雙氫-5H-哌唑酮[1,2-a][1,2,4]三氮雜-4-內鹽，是新型1β-甲基碳青黴烯類抗生素，具有廣泛的抗菌譜，對革蘭氏陰性、革蘭氏陽性、需氧菌及厭氧菌均有良好的殺菌作用；對人DHP-I穩定，無須和DHP-I抑制劑聯合用藥，且對β-內醯胺酶穩定；藥物動力學性質優良，毒性低，耐受性好，不良反應率低。

比阿培南結構式

專利EP0289801B1公開了一種比阿培南針狀晶體的晶型。

專利EP0533149A1公開了一種低壓凍乾從水溶液中獲得比阿培南結晶的方法。

發明內容

專利目的

《比阿培南B型結晶》的一個方面在於提供了比阿培南的新結晶形式，在下文中稱為比阿培南B型結晶，該結晶不含水及任何其它的溶劑，具有優良的穩定性，易於製備，殘留溶劑少。

技術方案

《比阿培南B型結晶》的XRD（X-射線粉末衍射）光譜用晶面距d值表示在約9.7716Å、7.4033Å、6.5232Å、5.6628Å、5.4378Å、4.9121Å處有衍射峰，典型地在約9.7716Å、7.4033Å、6.5232Å、5.6628Å、5.4378Å、4.9121Å、4.7623Å、4.3934Å、4.2856Å、4.0100Å.3.2778Å處有衍射峰，進一步典型地在約9.7716Å、7.4033Å、6.5232Å、5.6628Å、5.4378Å、4.9121Å.4.7623Å、4.3934Å、4.2856Å、4.0100Å,3.7131Å.3.6479Å、3.4244Å、3.2778Å、3.1500Å、1.9987Å處有衍射峰,更進一步典型地在約9.7716Å、7.4033Å、6.5232Å、5.9153Å、5.6628Å、5.4378Å、4.9121Å.4.7623Å、4.3934Å、4.2856Å、4.0100Å、2.7131Å.3.6479Å、3.4244Å、3.2778Å、3.1500Å、3.0683Å、2.9987Å、2.9322Å、1.8372Å、2.6292Å、2.5408Å、2.1491Å處有衍射峰。

需要說明的是，在XRD中，由結晶化合物得到的衍射譜圖對於特定的晶型往往是特徵性的，其中譜帶的相對強度可能會因為結晶條件、粒徑和/或其它測定條件的差異而產生的優勢取向效果而變化。因此，衍射峰的相對強度對所針對的晶型並非是特徵性的，判斷是否與已知的晶型相同時，更應該注意的是峰的相對位置而不是它們的相對強度。在XRD圖譜中通常用2θ角或晶面距d表示峰位置，由於2θ角與入射X射線的波長有關，因此用晶面距d表示更具有代表性。兩者之間具有簡單的換算關係：d＝λ/2sinθ，其中d代表晶面距，λ代表入射X射線的波長（對於Cu-K_α，λ=1.54187Å），θ為衍射角。對於同種化合物的同種晶型，其XRD譜圖在整體上具有相似性，表征峰位置的d值誤差一般在±2％之內，大部分誤差不超過±1％；相對強度誤差可較大，但變化趨勢一致。另外，判斷晶型是否一樣時應注意保持整體觀念，因為並不是一條衍射線代表一個物相，而是一套特定的″d-I/I₀″數據才代表某一物相。還應指出的是，在混合物的鑑定中，由於含量下降等因素會造成部分衍射線的缺失，此時，無需依賴高純試樣中觀察到的全部譜帶，甚至幾條譜帶也可能對給定的結晶是特徵性的。

該發明的另一個方面在於提供了一種比阿培南B型結晶組合物，其中比阿培南B型結晶占結晶組合物重量的50％以上，較好是80％以上，更好是90％以上，最好是95％以上。

所述的比阿培南B型結晶組合物，除了含有比阿培南B型結晶之外，還含有少量其它晶型的比阿培南結晶或無定形物。

該發明的再一方面提供了比阿培南B型結晶藥物組合物，該藥物組合物中包含治療有效量上述比阿培南B型結晶或比阿培南B型結晶組合物，此外，該藥物組合物中還可以含有或不含有藥學上可接受的輔料。

該發明的又一方面提供了比阿培南B型結晶、比阿培南B型結晶組合物或比阿培南B型結晶藥物組合物在製備抗菌藥物中的用途。所述的抗菌是指：抗革蘭氏陰性需氧菌、抗革蘭氏陽性需氧菌和抗厭氧菌引起的感染，優選葡萄球菌屬、鏈球菌屬、肺炎球菌、腸球菌屬、莫拉氏菌屬、大腸菌、檸檬酸菌屬、克雷伯氏菌屬、腸桿菌屬、沙雷氏菌屬、變形桿菌屬、流感嗜血桿菌、綠膿桿菌、放線菌屬、消化鏈球菌屬、擬桿菌屬、普氏菌屬、梭形桿菌屬等引起的感染。

《比阿培南B型結晶》的還一個方面在於提供了比阿培南B型結晶或比阿培南B型結晶組合物的製備方法，所述的製備方法包括：

（a）在水中加熱溶解比阿培南；

（b）向溶液中加入低級醇；

（c）冷卻析晶；

（d）過濾；

（e）乾燥。

上述步驟a中，加入的水量以使比阿培南完全溶解為宜，加熱的溫度不超過80℃，優選不超過60℃。上述步驟b中，低級醇是指C_1-4的鏈烷基醇，優選甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或正丁醇，更優選乙醇或甲醇，低級醇的用量為加入水量的1～3倍（體積比），優選2倍（體積比）。上述步驟c中冷卻析晶的溫度為-10～5℃，優選0℃。上述步驟e中，乾燥的方法為在減壓條件下，在不超過60℃下乾燥，優選在不超過40℃下乾燥。

優選的製備方法包括：

（a）在pH＝3.5～5的水中加熱溶解比阿培南；

（b）向溶液中加入乙醇；

（c）冷卻至-10～5℃析晶；

（d）過濾；

（e）減壓乾燥。

上述步驟a中，加入的水量以使比阿培南完全溶解為宜，加熱的溫度不超過80℃，優選不超過60℃。可以用有機酸或無機酸調節pH，優選以有機酸調節pH，更優選以乙酸調節pH。上述步驟b中，乙醇的用量為加入水量的1～3倍（體積比），優選2倍（體積比）。上述步驟c中冷卻析晶的溫度為-10～5℃，優選0℃。上述步驟e中，減壓乾燥的溫度優選為室溫～60℃，更優選室溫～40℃。

改善效果

《比阿培南B型結晶》中，發明人意外的發現，以乙酸調節pH值，相對於不控制pH值的結晶方法或以其它酸調節pH值的方法更加有利於提高比阿培南B型結晶的穩定性。這可能與乙酸在結晶過程中與比阿培南形成氫鍵有關。

附圖說明

圖1：比阿培南B型結晶的XRD圖譜。

圖1

技術領域

《比阿培南B型結晶》涉及藥物化合物結晶，具體來說，該發明涉及比阿培南B型結晶。該發明還涉及比阿培南B型結晶的製備方法，含有比阿培南B型結晶的結晶組合物、藥物組合物及其在醫藥領域的用途。

權利要求

1.《比阿培南B型結晶》所述的製備方法包括：

比阿培南的製備：在反應釜中，加入100克乙腈、16克的4R,5S,6S-3-（二苯氧磷醯氧基）-6-［（1R）-1-羥基乙基］-4-甲基-2-對硝基苄氧羰基-7-氧代-1-氮雜二環［3.2.0］庚-2-烯和6.0克的6,7-二氫-6-巰基-5H-吡唑［1,2-a］［1,2,4］三唑鎓氯化物，降溫至0~5℃，滴加5克二異丙基乙胺，滴畢，0~5℃下繼續反應3.5小時，過濾反應液中析出的固體，乾燥得淺黃色固體14克,在高壓釜中，將上述淺黃色固體產物加入84克pH=5.6的醋酸鎂緩衝液和25克四氫呋喃的混合液中，攪拌溶解，加入7克7.5%鈀碳，通入氫氣，在1.5~2.5兆帕壓力下反應1~1.5小時，過濾，鈀碳用少量水沖洗，將濾液用0.1N鹽酸調pH值為5.5,然後用68克乙酸乙酯洗滌2次，水層在攪拌下加入200克乙醇，冷卻至-5℃，攪拌2~3小時，過濾，40℃乾燥得比阿培南6.25克。

比阿培南B型結晶的製備：無菌環境下，乙酸調節125克注射用水至pH=4.0~4.5,並加熱至60℃，再加入上述6.25克比阿培南粗品，攪拌溶解，加入活性碳保溫15分鐘，濾去活性碳，濾液用0.22微米微孔濾膜過濾，再向溶液中緩慢加入250毫升乙醇，冷卻至0℃攪拌析晶2~3小時，過濾，40℃減壓乾燥得比阿培南B型結晶5.1克，其中，比阿培南B型結晶的XRD圖譜為圖1。

實施方式

實施例1：比阿培南的製備

在反應釜中，加入100克乙腈、16克（4R,5S,6S）-3-（二苯氧磷醯氧基）-6-[（1R）-1-羥基乙基]-4-甲基-2-對硝基苄氧羰基-7-氧代-1-氮雜二環[3.2.0]庚-2-烯（原料I）和6.0克6,7-二氫-6-巰基-5H-吡唑[1,2-α][1,2,4]三唑鎓氯化物（原料II），降溫至0～5℃，滴加5克二異丙基乙胺。滴畢，0～5℃下繼續反應約3.5小時，過濾反應液中析出的固體，乾燥得淺黃色固體14克。（原料I和原料II均購自深圳市漢德森技術有限公司）

實驗條件	考核項目	0天	5天	10天
高溫	外觀	類白色粉末	類白色粉末	類白色粉末
高溫	含量（%）	99.8	99.5	99.8

實驗條件	考核項目	0天	5天	10天
高濕	外觀	類白色粉末	類白色粉末	類白色粉末
高濕	含量（%）	99.8	99.8	99.7

實驗條件	考核項目	0天	5天	10天
光照	外觀	類白色粉末	類白色粉末	類白色粉末
光照	含量（%）	99.8	99.7	99.3

比阿培南B型結晶