母嬰血型不合溶血病

歷史簡述

1938年Darrow認識到胎兒血是致命的抗原，使母體發生同種免疫，產生的抗體再通過胎盤至胎兒使胎兒發病。1940年Landsteiner和Wiener用獼猴紅細胞免疫豚鼠和家兔所得到的免疫血清可以凝集85%白種人的紅細胞，其餘15%為陰性。1940年發現Rh溶血病的病死率高達50%。1945年在新生兒溶血病中試用換血治療方法。1956年Dobbs及Cremer認為陽光有退黃疸的作用。不久又發現黃疸病人的血清經陽光照射後，膽紅素總量也降低，更說明陽光的作用。它對未結合膽紅素的作用比對結合膽紅素高2—3倍。此光的波長在420μm左右，是治療新生兒黃疸最適合的人工光源。1952—1956年採用了提早分娩的方法預防胎兒水腫和嚴重新生兒溶血病的發生，使1956—1961年的新生兒溶血病的病死率進一步下降了10%。

1963年為了預防胎兒水腫，又對某些胎兒實行宮內輸血。1965—1975年套用抗D球蛋白預防新生兒溶血病，RH溶血病的病死率更降至2%。1960年以來，我國製備了抗D血清，對9717名正常人作了Rh血型調查，發現Rh陰性僅占人群中0.24%，大大低於白種人。從1959—1977年的18年中，上海市做過血型檢查的新生兒溶血病共835例，其中Rh血型不合者122例（D64例、E25例、cE17例，其他16例），占14.6%。ABO血型不合者712例，85.3%，MN不合者1例。1962年籍孝誠等換血治療了1例RhHDN，1963年在中華婦產科雜誌發表，為我國第一例換血療法。

病因和病理生理

母嬰血型不合溶血病是由於胎兒上有孕母所缺乏的血型抗原所致。人類血型有多種，但最重的是ABO血型和Rh血型。ABO溶血病時孕母為O型，嬰兒為A型或B型。因A或B物質在自然界中廣泛存在，孕婦在第一次懷孕前已A、B物質致敏，因此約有50%ABO溶血病發生在第一胎，而Rh溶血病多發生在第二胎及以上。孕母血型為Rh陰性，胎兒為Rh陽性，胎兒的陽性血型來自Rh陽性雜合子的父親。

Rh血型系統應有6種抗原即C、c、D、d、E、e，但至今尚未發現d抗原。作為標準紅細胞上的抗原有下列幾種CCDee、ccDEE、ccDee、Ccdee，其中以D的抗原性最強，是引起Rh溶血病最主要的抗原，因此血型檢查一向只查D抗原，只要D陽性就稱Rh陽性血型，而不論其他幾種抗原（例如E）是否存在，無D抗原的統稱為Rh陰性血型。RhD溶血病時孕母血型必為Rh陰性，而RhE溶血病時(在我國和日本僅次於RhD溶血病)孕母雖必為RhE陰性，但如存在D抗原，仍為Rh陽性血型，而嬰兒為RhE陽性，成為RhE溶血病延誤診斷的原因，故國內檢查血型除D外還應增查E抗原。

Rh溶血病時，第一胎具有D抗原的胎兒在出生過程中(電可能在宮內)紅細胞很有機會進入母體，母體不久產生IgM抗體，以後產生IgG抗體，但量不多，速度也慢，約8～9周或最長不超過6個月，才能產生足夠的抗體，使孕母致敏，一旦致敏即不可能再回復到未致敏狀態。此婦女如再懷第二胎胎兒仍為RhD陽性，紅細胞在宮內或出生時再次進入母體後，已致敏的孕母即迅速產生大量IgG抗體，經胎盤至胎兒，使胎兒或新生兒發生溶血病，胎次愈多，產生的溶血病癒嚴重。我國Rh陰性的人群極少，因此RhD溶血病的發病率比歐美國家低得多。

臨床表現

症狀的輕重取決於抗體的量、抗體的活性和抗體與紅細胞結合的程度。總的看來Rh溶血病的症狀較重，ABO溶血病的症狀較輕或無症狀。臨床表現有下列幾方面：

(一)胎兒水腫 由於嚴重溶血和貧血而致心力衰竭，引起水腫。胎兒無黃疽，因膽紅素可通過胎盤自母體排出。胎盤也因水腫而增大。

(二)黃疸 為主要症狀，重者在出生後第一天即出現，輕者二、三天后出現，且迅速加深。

(三)貧血 輕重不一，重者可伴呼吸增快心率加速。有些輕型病兒至生後2～6周貧血明顯，稱晚期貧血。

(四)肝脾大 胎兒和初生兒貧血時髓外造血活躍，引起不同程度的肝脾大。

(五)膽紅素腦病 又稱核黃疸。足月兒當血總膽紅素超過307．8～342．0μmrnol/L(18～20mg/d1)時，有可能發生膽紅素腦病。臨床症狀多出現在生後2～5天，輕者表現為嗜睡，吸吮無力，肌張力減退；重者兩眼凝視，四肢肌張力增強或角弓反張，病死率高。存活者經過2、3個月的好轉期後，常出現後遺症，如手足徐動症、眼球運動不協調、耳聾、齒釉呈綠色或棕褐色，智力可能低下。

診斷

產前診斷

檢查孕婦及丈夫的血型。孕婦到妊娠第16周時查血清抗體，作為基礎水平，至28～30周時再測抗體，以後每月測一次。如抗體效價上升，提示胎兒可能受累。在孕期28～31周時宜同時測定羊水膽紅素和羊水卵磷脂(L)鞘磷脂(S)比值；如L/S≥2，提示胎兒肺已成熟，有條件考慮提早分娩。

對Rh陰性孕婦用PCR法檢測羊水中胎兒RhD血型的基因，也可直接從孕婦靜脈血中用螢光PCR法測出胎兒RhD的DNA，以確定胎兒的血型。

產時診斷

檢查胎兒面臍血的血型和特異性抗體。

產後診斷

1．血常規檢查 示紅細胞數和血紅蛋白量減少，網織紅細胞可增至5%～6%，幼紅細胞在生後1～2天內可達2～10個/100白細胞。

2．血清總膽紅素增高，以非結合膽紅素為主。

3．血型和血液抗體檢查

(1)ABO溶血症：分別檢測孕母和嬰兒血型；直接和間接抗人球蛋白試驗常陰性；但以“最適合稀釋度抗人球蛋白血清”作“抗體釋放試驗”，可得陽性結果。

(2)Rh溶血病：分別檢測孕母和嬰兒Rh血型；新生兒抗人球蛋白直接和間接試驗均陽性；以新生兒血清與標準Rh紅細胞作凝集試驗，根據凝集結果判定新生兒血清中存在的Rh抗體的型別，可以明確診斷Rh溶血病的類型。

預防

預防Rh溶血病必須在孕婦未致敏前實施，才會有效。具體方法：

(1)Rh陰性孕婦在第一次分娩Rh陽性嬰兒時尚未致敏，分娩後72小時內肌注300μg (145～435μg之間)抗RhDIgG一次，可使孕婦不產生致敏；

(2)Rh陰性的孕婦如發生流產，特別是妊娠期超過12周以上者，不論胎兒的Rh血型，均用300μg抗RhDIgG肌注一次，以預防孕婦致敏；

(3)孕婦羊膜穿刺後，不論在妊娠中期或晚期皆肌注100μg抗RhDIgD。如胎盤被刺傷，則根據受傷程度相應增大劑量。目前只有抗RhDIgG，只能預防RhD溶血病，尚無抗RhEIgG及抗其他血型免疫球蛋白，不能預防這些溶血病。關於ABO溶血病的預防不能採用Rh溶血病的方法，尚在探索中。

治療

產前治療

如產前檢查已知胎兒發生較重的溶血病，可為孕婦作血漿置換術，以換出孕婦血液中的抗體。如胎兒肺功能已成熟，可提早分娩。胎兒貧血的治療可考慮為胎兒作宮內輸血。孕婦的產前藥物治療可用靜脈丙種球蛋白(1VIG)，該製劑具有免疫增強和免疫抑制雙重作用，可利用其抑制作用減少孕婦產生抗體或阻止抗體進入胎兒體內。具體方法：為孕婦靜注IVIG 400～5000mg/kg，每天1次，4～5天為1療程，以後每2～3周重複1療程，直至分娩。治療愈早，效果愈好，孕28周前（最好20周前）開始治療的比28周后的效果好。

產時處理

醫務人員事先做好窒息和復甦和交換輸血的準箅。以自然分娩為妥。

產後治療

1、 光照療法 非結合膽紅素在光的作用下可轉變成光紅素，後者為水溶性，可經膽汁和尿液排出體外。以藍光最常用，總光度160～320W。裸體光照，用墨布遮發。光照可持繼1～3天，也可間歇光照。白光（日光燈）和自然太陽光含有藍光成分，也有一定療效。

2、 輸血漿或白蛋白 白蛋白可與非結合膽紅素結合，減少游離膽紅素，起到預防核黃疸的作用。每次靜滴白蛋白1g/kg，或輸血漿25ml/次。

3、 換血 換出血液中的抗體、致敏的紅細胞和游離膽紅素，起到預防膽紅素腦病的作用。換血量約為嬰兒血容量（約85ml/kg）的兩倍。換血後繼發光療，可減少換血次數。

4、 藥物治療 有些藥物的療效不及光療，已被光療替代。