《死亡受體DR4、DR5的膜轉運調節在逆轉獲得性TRAIL耐受中的作用》是依託武漢大學，由謝叢華擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：死亡受體DR4、DR5的膜轉運調節在逆轉獲得性TRAIL耐受中的作用
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：謝叢華
- 依託單位：武漢大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
TRAIL蛋白能選擇性殺傷腫瘤細胞而不損傷正常組織，使TRAIL及其死亡受體單克隆抗體成為極具發展潛力的抗腫瘤新藥。腫瘤細胞對TRAIL產生的耐藥阻礙了其廣泛套用。TRAIL發生耐受的具體機制目前仍有較大爭議，而其與死亡受體DR4/DR5的結合是啟動TRAIL誘導的細胞凋亡的關鍵環節。綜合目前研究結果，我們推測TRAIL的敏感性可能與死亡受體在脂筏區的定位、內吞、再循環及凋亡誘導複合物的形成有關，放射線能通過死亡受體的膜轉運調節逆轉TRAIL耐受。本研究在TRAIL敏感的H460細胞株基礎上，建立繼發性耐受細胞株模型，研究胞膜死亡受體在脂筏中的分布、內吞和循環利用，以及相關凋亡蛋白在脂筏中的分布及相互作用，探討脂筏中死亡受體的定位在發生繼發性TRAIL耐受以及放療逆轉TRAIL耐受中的關鍵作用，對指導TRAIL聯合放療在惡性腫瘤的綜合治療中具有重要的理論意義和臨床套用價值。
結題摘要
TRAIL蛋白能選擇性殺傷腫瘤細胞而不損傷正常組織，使TRAIL及其死亡受體單克隆抗體成為極具發展潛力的抗腫瘤新藥。腫瘤細胞對TRAIL產生的耐藥阻礙了其廣泛套用。TRAIL發生耐受的具體機制目前仍有較大爭議，而其與死亡受體DR4/DR5的結合是啟動TRAIL誘導的細胞凋亡的關鍵環節。本課題在TRAIL敏感的H460細胞株基礎上，建立繼發性耐受細胞株模型，研究胞膜死亡受體在脂筏中的分布、內吞和循環利用，以及相關凋亡蛋白在脂筏中的分布及相互作用，探討脂筏中死亡受體的定位在發生繼發性TRAIL耐受以及放療逆轉TRAIL耐受中的關鍵作用。我們的研究發現只有位於細胞表面的死亡受體才是功能受體，才具有結合TRAIL並誘導凋亡的作用；TRAIL的敏感性與死亡受體在脂筏區的定位及凋亡誘導複合物的形成有關；放射線可以誘導死亡受體的膜表達增加，並且有胞內聚集現象，其機制可能與死亡受體胞核心糖體定位增加，與去糖基化有關。這些結果對指導TRAIL聯合放療在惡性腫瘤的綜合治療中具有重要的理論意義和臨床套用價值。
