《椒目提取高純度α-亞麻酸的方法及其藥物套用》是中國人民解放軍第四軍醫大學藥物研究所於2005年10月18日申請的發明專利，該專利的申請號為2005100961936，公布號為CN1793104，公布日為2006年6月28日，發明人是王四旺、王慶偉、王劍波、謝艷華、楊倩。
《椒目提取高純度α-亞麻酸的方法及其藥物套用》提供了治療癌症、血栓病、高脂血症、糖尿病和老年痴呆症純中藥原料藥及多種製劑，該原料藥從中藥材椒目中提取，製備高純度α－亞麻酸分為皂化酸解、低溫冷凍、尿素包含、硝酸銀絡合四道工藝，產品中α－亞麻酸含量超過90％以上，達到國家中藥一類新藥原料藥標準，加工的各種製劑工藝規範、成本低廉，質量穩定，套用方便，具有健脾和胃、滋肝補腎、行氣開郁、活血祛淤、消癓生肌、開心益智的功效，可有效預防和治療癌症、血栓病、高血脂症、糖尿病和老年痴呆症。
2014年11月6日，《椒目提取高純度α-亞麻酸的方法及其藥物套用》獲得第十六屆中國專利優秀獎。
基本介紹
- 中文名：椒目提取高純度α-亞麻酸的方法及其藥物套用
- 公布號：CN1793104
- 公布日：2006年6月28日
- 申請號：2005100961936
- 申請日：2005年10月18日
- 申請人：中國人民解放軍第四軍醫大學藥物研究所
- 地址：陝西省西安市長樂西路17號
- 發明人：王四旺、王慶偉、王劍波、謝艷華、楊倩
- 分類號：C07C57/12（2006.01）、C07C51/487（2006.01）、A61K31/202（2006.01）、A61K9/08（2006.01）、A61K9/20（2006.01）等
- 類別：發明專利
專利背景,發明內容,專利目的,技術方案,有益效果,附圖說明,權利要求,實施方式,榮譽表彰,
專利背景
α-亞麻酸稱作十八碳三烯酸，屬n-3系列多烯酸，簡稱α-LXA，學名：全順式-9，12，15-十八碳三烯酸，非共軛立體構型，分子式為：C18H30O2，它以甘油脂的形式存在於深綠色植物中，α-亞酸麻進入人體後，在酶的作用下，生成EPA和DHA，此生化過程是不可逆的，是構成人體組織細胞的重要成分，是維繫人體進化、保持身體健康的必需脂肪酸，對人體的重要作用有三個方面：一是具有抗血栓、抗血逆、調節血液粘稠度、降低血液中甘油三脂和膽固醇含量的作用，是降血壓、降血脂藥物和保健食品的重要原料；二是具有很強的增長智力、保護視力、降低血壓、延緩衰老、抗過敏、抑制癌症的發生和轉移的功效；三是具有抗炎症、抗心率失常及調節腦神經系統的多種功能。現代中藥研究也證實，α-亞麻酸具有健脾和胃、滋補肝腎、行氣開郁、活血祛瘀、消癓生肌、安神益智的功效，可有效治療和預防癌症、血栓病、高血脂症、糖尿病和老年痴呆症。隨著其重要生理功能的揭示，α-亞麻酸產品在20世紀已成為食品、藥品、保健食品領域的開發熱點，如“美國深海魚油膠丸”、“北海深海狗油膠丸”等都曾一度成為熱銷產品，但上述產品是以深海動物為原料加工而成，不僅生產成本高，還對人體有一定副作用，2005年10月前已將原料開發重點轉移到植物類，含有α-亞麻酸的植物資源十分豐富，據掌握，在中國α-亞麻酸含量＞30％的植物有53種，中國國內食用油中α-亞麻酸含量最高的是紫蘇油和亞麻油，但作為藥用原料，其所含的毒副作用卻成為障礙。21世紀初，利用芸香料植物花椒的種子（中藥材椒目）提取的椒目仁油，用於食用油已批准批量生產，其脂肪酸中α-亞麻酸含量高於30％，由於資源豐富，生產成本低廉，無毒副作用，保健食品和藥品的開發套用正在多方位進行，利用中藥材椒目加工和提取高純度α-亞麻酸及其套用也成為科研攻關熱點，尤其是開發治療和預防癌症、血栓病、高血脂症、糖尿病和老年痴呆症的國家一類中藥產品更具有廣闊的中國國內外市場前景。
發明內容
專利目的
技術方案
《椒目提取高純度α-亞麻酸的方法及其藥物套用》利用中藥材椒目為原料，採用椒目仁油加工技術和α-亞麻酸提純技術，生產出α亞麻酸含量高於90％的國家中藥一類新藥原料藥，並加工α-亞麻酸注射劑、α-亞麻酸軟膠囊和α-亞麻酸片劑。高純度α-亞麻酸分為皂化酸解、低溫冷凍、尿素包合、硝酸銀絡合四道工藝，一是皂化酸解：取100毫升椒目仁油與120毫升10％NaOH溶液混合均勻，於75℃條件下反應1小時，待溫度降至70℃後，加入50毫升95％乙醇，繼續反應3小時，待溫度降至60℃後，緩慢滴入50％硫酸，使溶液pH值至2～3，用分液漏斗分離出上層油液，水洗3次，分離出油相，得混合脂肪酸4℃保存備用；二是冷凍分離：取皂化酸解所得的混合脂肪酸每100毫升中加入95％乙醇100毫升，在-2℃～-5℃下冷凍8～12小時，過濾，濾液回收乙醇後用水洗3次，分離出上層油相用無水硫酸鎂脫水，過濾，得混合脂肪酸4℃保存備用；三是尿素包合：在200毫升95％乙醇中加入100克分析純尿素，於70℃條件下加熱回流至尿素完全溶解後，加入冷凍分離後的混合脂肪酸100毫升，攪拌30分鐘，再依次在5℃±2℃、-6℃±2℃、-12℃±2℃下分別冷凍8～12小時，第三次冷凍後快速抽濾，回收乙醇後水洗剩餘物三次，分離出油相，用無水硫酸鎂脫水，過濾，得α-亞麻酸混合物4℃保存備用；四是硝酸銀絡合：取100毫升α-亞麻酸混合物加入到400毫升4摩爾/升AgNO3溶液中，0℃±2℃下攪拌1小時，分離水相和油相，用200毫升60～90沸程的石油醚萃取水相，分離出石油醚相，回收石油醚即得含量大於90％α-亞麻酸。
得到的高純度α-亞麻酸，產品中α-亞麻酸含量高於90％，無異臭，無酸敗味，在10℃時始終保持澄明，皂化值為185-200，碘值為79-128，酸值低於0.56。加工α-亞麻酸注射劑的工藝的是：原料和用量是高純度α-亞麻酸10毫升、泊洛沙姆100毫升和注射用水加至1000毫升，加工時先取高純度α-亞麻酸加入乾燒杯中，再加入泊洛沙姆，混合均勻後隨即加入適量注射用水中，混勻，再加注射用水至1000毫升，0.22微米膜除菌，以每支2毫升灌封后滅菌得成品；加工α-亞麻酸軟膠囊的工藝是：用高純度α-亞麻酸為料液，採用軟膠囊加工設備直接生產出裝量為0.1～0.6毫升多種規格軟膠囊，得成品。加工α-亞麻酸片劑的工藝是每1萬片原料和用量分別是高純度α-亞麻酸2.0千克、糊精1.25千克、澱粉7.25千克、硬脂酸鎂0.15千克，加工時先將α-亞麻酸加入澱粉、糊精的混合物中，攪拌均勻，使成軟材，制粒，乾燥，再加入硬脂酸鎂，整粒後按1000毫克壓片，既得成品。
在中試中，已加工高純度α-亞麻酸樣品3批，α-亞麻酸含量為91％～98％之間，並以此為原料，分別加工出α-亞麻酸注射劑、α-亞麻酸軟膠囊和α-亞麻酸片劑三種產品樣品，樣品質量穩定。
有益效果
《椒目提取高純度α-亞麻酸的方法及其藥物套用》利用中藥材椒目加工和提純α-亞麻酸的工藝料學規範，成本低廉，質量穩定，α-亞麻酸含量超過了90％，已達到國家一類中藥原料藥標準，製劑樣品質量穩定，具備了申報“未在中國國內上市銷售的從中藥、天然藥物中提取的有效成份及其製劑”的基本條件。
附圖說明
圖1為椒目提取高純度α-亞麻酸工藝流程圖。
圖1中從椒目仁油至第一次混合脂肪酸為皂化酸解工藝流程階段。
圖1中從第一次混合脂肪酸至第二次混合脂肪酸為低溫冷凍工藝流程階段。
圖1中從第二次混合脂肪酸至第三次混合脂肪酸為尿素包合工藝流程階段。
圖1中從第三次混合脂肪酸至α-亞麻酸為硝酸銀絡合工藝流程階段。
圖1
權利要求
一種從椒目中提取高純度α-亞麻酸的方法，其特徵是：一是皂化酸解：取100毫升椒目仁油與120毫升10％NaOH溶液混合均勻，於75℃條件下反應1小時，待溫度降至70℃後，加入50毫升95％乙醇，繼續反應3小時，待溫度降至60℃後，緩慢滴入50％硫酸，使溶液pH值至2～3，用分液漏斗分離出上層油液，水洗3次，分離出油相，得混合脂肪酸4℃保存備用；二是冷凍分離：取皂化酸解所得的混合脂肪酸100毫升中加入95％乙醇100毫升，在-2℃～-5℃下冷凍8～12小時，過濾，濾液回收乙醇後用水洗3次，分離出上層油相用無水硫酸鎂脫水，過濾，得混合脂肪酸4℃保存備用；三是尿素包合：在200毫升95％乙醇中加入100克分析純尿素，於70℃條件下加熱回流至尿素完全溶解後，加入冷凍分離後的混合脂肪酸100毫升，攪拌30分鐘，再依次在5℃±2℃、-6℃±2℃、-12℃±2℃下分別冷凍8～12小時，第三次冷凍後快速抽濾，回收乙醇後水洗剩餘物三次，分離出油相，用無水硫酸鎂脫水，過濾，得α-亞麻酸混合物4℃保存備用；四是硝酸銀絡合：取100毫升α-亞麻酸混合物加入到400毫升4摩爾/升AgNO3溶液中，0℃±2℃下攪拌1小時，分離水相和油相，用200毫升60～90沸程石油醚萃取水相，分離出石油醚相，回收石油醚即得含量大於90％α-亞麻酸。
實施方式
1、原材料備用
（1）椒目仁油備用：在花椒採摘期中收集椒目，用玉米或小麥脫皮機械先將椒目外皮層脫離內殼，形成粘糊狀後在溫水中洗去外皮層油脂和粉渣，並撈去空籽粒，得到完整乾淨的含仁光籽粒，再將光籽粒用植物油榨取設備或二氧化碳臨界萃取設備加工出椒目仁油毛油，最後將毛油脫酸、脫味、脫色精煉後在5℃～-10℃低溫條件下貯放一個月以上，待低溫析層後取上清液過濾得到椒目仁油備用，也可購置一級食用椒目仁油備用。
（3）製劑輔料備用：注射劑輔料用表面活性劑泊洛沙姆；片劑輔料用填充劑糊精、澱粉和潤滑劑硬脂酸鎂，分別適量備用。
2、椒目仁油提純高純度α-亞麻酸方法
按說明書附圖中的工藝流程圖，具體加工方法分為四個階段：
①皂化酸解：取100毫升椒目仁油與120毫升10％NaOH溶液混合均勻，於75℃條件下反應1小時，待溫度降至70℃後，加入50毫升95％乙醇，繼續反應3小時，待溫度降至60℃後，緩慢滴入50％硫酸，使溶液pH值至2～3，用分液漏斗分離出上層油液，水洗3次，分離出油相，得混合脂肪酸4℃保存備用；
②低溫泠凍：取皂化酸解所得的混合脂肪酸每100毫升中加入95％乙醇100毫升，在-2℃～-5℃下冷凍8～12小時，過濾，濾液回收乙醇後用水洗3次，分離出上層油相用無水硫酸鎂脫水，過濾，得混合脂肪酸4℃保存備用。
③尿素包合：在200毫升95％乙醇中加入100克分析純尿素，於70℃條件下加熱回流至尿素完全溶解後，加入冷凍分離後的混合脂肪酸100毫升，攪拌30分鐘，再依次在5℃±2℃、-6℃±2℃、-12℃±2℃下分別冷凍8～12小時，第三次冷凍後快速抽濾，回收乙醇後水洗剩餘物三次，分離出油相，用無水硫酸鎂脫水，過濾，得α-亞麻酸混合物4℃保存備用。
④硝酸銀絡合：取100毫升α-亞麻酸混合物加入到400毫升4摩爾/升的硝酸銀溶液中，0℃±2℃下攪拌1小時，分離水相和油相，用200毫升60～90沸程的石油醚萃取水相，分離出石油醚相，回收石油醚即得含量大於90％α-亞麻酸，每千克椒目仁油得率為250克左右。
3、α-亞麻酸注射液生產工藝
準確量取高純度α-亞麻酸10毫升，放入乾燥的燒杯中，再取泊洛沙姆100毫升，混合均勻後先加入適量注射用水中，混勻，再加注射用水至1000毫升，0.22微米膜除菌，灌封於500支安瓿中，最後於旋轉式滅菌器內100度滅菌40分鐘，即得產品。
4、α-亞麻酸軟膠囊生產工藝
用高純度α-亞麻酸為料液，採用軟膠囊加工設備，直接加工成0.1～0.6毫升多種規格軟膠囊得產品。
5、α-亞麻酸片劑生產工藝
每1萬片原料和用量分別是高度純度α-亞麻酸2.0千克、糊精1.25千克、澱粉7.25千克、硬脂酸鎂0.15千克，加工時將澱粉與糊精混合均勻，再加入α-亞麻酸攪拌均勻，製成軟材，用14-16目尼龍篩制粒，80℃左右通風乾燥，在乾顆粒中加入硬脂酸鎂，經14目篩整粒，混勻，壓成1000毫克重片劑，即得產品。
榮譽表彰
2014年11月6日，《椒目提取高純度α-亞麻酸的方法及其藥物套用》獲得第十六屆中國專利優秀獎。
