《染色體12q14.2區多態性與卵巢癌易感性關係及功能研究》是依託天津醫科大學，由鄭紅擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：染色體12q14.2區多態性與卵巢癌易感性關係及功能研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：鄭紅
- 依託單位：天津醫科大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
卵巢癌是複雜的多基因疾病，遺傳因素髮揮重要作用。本項目組牽頭在國內開展了中國漢族女性上皮源性卵巢癌GWAS研究，旨在發現國人特有的遺傳易感信息。在此基礎上發現位於12q14.2區的rs11175194位點與國人卵巢癌發病風險相關，該位點位於SRGAP1基因內含子上，不同基因型與該基因表達相關，且表達高預後差，提示此易感區域非常重要，可能成為潛在的卵巢癌高危篩查、診斷及治療靶點。本研究擬採用測序方法對12q14.2區域進行精細定位，篩選高連鎖位點，以大樣本病例對照方法檢測連鎖位點頻率分布，分析SNPs基因型與環境因素的互動作用，預測該區域卵巢癌易感位點功能，選取1-2個位點及相關基因進行功能探索，同時結合美國TCGA數據進行驗證，比較東西方不同種族之間的共同點和差異，為闡明卵巢癌的病因及發生髮展機制，篩選高危易感人群，開展早期診斷及預後預測提供新依據，為提高卵巢癌早診率降低死亡率提供參考。
結題摘要
卵巢癌是女性生殖器官常見的惡性腫瘤之一，死亡率居女性生殖系統腫瘤之首，鑒於沒有切實有效早診方法，導致臨床上70％患者確診時已是晚期，5年生存率不足30％。卵巢癌發病原因除流行病學提示的巨觀因素外，遺傳因素也發揮重要作用。 在前期在中國漢族女性上皮源性卵巢癌GWAS研究基礎上，發現rs11175194位點與國人卵巢癌易感性相關，進而開展易感性位點的功能研究。該位點位於SRGAP1基因intro1上，攜帶“G”基因型患者SRGAP1表達高於“A”基因型；Transfac預測發現轉錄因子NR1H4可與rs11175194位點“G”結合；TCGA（r=0.154）、GEO（r=0.393）和天津（r=0.467）數據均顯示NR1H4與SRGAP1基因表達呈正相關，p＜0.05；螢光素酶報告基因和Chip實驗及測序證實“G”基因型有增強子作用，可增加SRGAP1基因表達。在SKOV3和OVCA432細胞中進行細胞學實驗，與對照相比過表達SRGAP1基因可以導致細胞增殖和克隆化形成增加，但不改變細胞的遷移和侵襲能力。天津樣本中SRGAP1基因表達和患者預後相關，其結果在TCGA數據中得到驗證，同時表達譜晶片結果顯示SRGAP1基因表達癌組織高於配對癌旁組織1.68倍，據此進行藥物敏感性實驗發現過表達SRGAP1基因可以提高卵巢癌細胞系對化療藥物紫杉醇和表柔比星的抗性。 對rs11175194高LD區域採用二代測序方法進行精確作圖，依據SNP篩選標準選擇12個SNP在1099例病例和1591例對照中驗證，發現rs11175195和rs67799338與卵巢癌易感性相關，經不同基因型SRGAP1表達差異和Transfac預測發現rs67799338“C”基因型可與轉錄因子Ref-1、Sp1和AP1-1結合。 本項目為闡明卵巢癌的病因、早診及預後預測提供新依據，為開展後GWAS研究提供一種模式。
