《HLA-E等位基因與卵巢癌易感性及免疫治療的相關性研究》是依託復旦大學，由鄭慧擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：HLA-E等位基因與卵巢癌易感性及免疫治療的相關性研究
- 依託單位：復旦大學
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：鄭慧
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
HLA-E是一種非經典的HLA-I類分子，在卵巢癌中過表達。HLA-E分子在腫瘤細胞上的表達可能通過與NK細胞表面的CD94/NKG2A抑制性受體結合而逃逸免疫監視，然而HLA-E遞呈肽段Hsp60sp激活CD8+T細胞的潛在功能尚不清楚。本項目的預實驗結果提示HLA-E*0103等位基因在卵巢癌患者中的頻率遠大於健康人群，且其與Hsp60sp的親合力和熱穩定性均高於HLA-E*0101。為此，我們提出假說：HLA-E*0103更易使卵巢癌細胞逃逸NK細胞的監視，而誘導HLA-E限制性CD8+T細胞可以成為該等位基因特異性的抗腫瘤手段。本研究將採用慢病毒載體轉染、流式技術、免疫組化和動物移植瘤等手段，從分子、細胞、組織以及動物水平等多方面探討HLA-E等位基因與卵巢癌易感性及免疫治療的關係。本研究將為HLA-E*0103等位基因特異性的腫瘤患者提供新的免疫治療方案。
結題摘要
卵巢癌是女性婦科惡性腫瘤死亡率最高的疾病，其預後差，5年生存率只有30%。因此，深入研究卵巢癌的生物學特性及探索新的治療方式對於提高卵巢癌患者的生存率至關重要。人類白細胞抗原（human leucocyte antigen, HLA）基因系統即人類主要組織相容性複合體（major histocompatibility complex, MHC），是由一組高度多態性基因組成的染色體區域。其編碼產物參與抗原遞呈、制約細胞間相互作用及誘導免疫應答，在許多疾病特別是自身免疫病、腫瘤和感染的防治中具有重要的研究價值。HLA-E屬於非經典的MHC-I類分子，在腫瘤細胞表面的過量表達可能是腫瘤逃避免疫監視的一個新機制。本項目從HLA-E等位基因的角度探討了HLA-E*0103與卵巢癌易感性的關係。結果顯示HLA-E*0103在卵巢癌患者中的頻率遠遠高於健康對照組，卵巢癌組織過表達HLA-E蛋白，且HLA-E*0103*0103純合型的卵巢癌組織呈強陽性表達。進一步研究表明，HLA-E*0103等位基因使得HLA-E分子在細胞表面的表達增加，與保護性肽段B7sp的結合更穩定，從而抑制NK細胞對高表達HLA-E分子的腫瘤細胞的殺傷。本項目從一個全新的角度揭示了卵巢癌基因易感性及腫瘤免疫逃逸的機制。 本項目還探討了卵巢癌組織過表達HLA-E蛋白的原因及如何設計針對HLA-E分子的腫瘤免疫治療途徑。我們的研究顯示，卵巢癌細胞高表達HLA-E蛋白與腫瘤微環境有關，其中一些可溶性的蛋白分子起了一定的作用，但具體機制還有待研究。另外，腫瘤微環境中存在針對HLA-E與Hsp60sp肽段的殺傷性CD8+ T細胞，而體外誘導的特異性識別HLA-E/Hsp60sp複合物的CD8+ T細胞也能直接殺傷卵巢癌細胞。因此，誘導或強化這群能特異性殺傷腫瘤細胞的CD8+ T細胞有望成為卵巢癌免疫治療的手段。
