東亞鉗蠍氯毒素抑制MMP-2重塑抗腫瘤免疫效應的機制研究

《東亞鉗蠍氯毒素抑制MMP-2重塑抗腫瘤免疫效應的機制研究》是依託山西大學，由杜軍擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：東亞鉗蠍氯毒素抑制MMP-2重塑抗腫瘤免疫效應的機制研究
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：杜軍
• 依託單位：山西大學

項目摘要

神經膠質瘤是嚴重危害人類健康的惡性腫瘤之一，其在腦部的發生髮展與免疫監管缺失有很大關係。膠質瘤免疫逃逸的主要影響因素是自身高表達的基質金屬蛋白酶2（MMP-2）作為一個內生調節器促使CD4+T細胞轉化成Th2細胞來逃脫機體對腫瘤細胞的免疫抑制。本課題前期研究發現東亞鉗蠍氯毒素（BmK CT）蛋白可以特異的結合MMP-2蛋白並抑制其胞外活性和胞內表達，從而抑制膠質瘤的侵襲和遷移。本項目將進一步闡述BmK CT與MMP-2結合位點及作用方式；檢測BmK CT作用膠質瘤細胞對細胞因子分泌的影響；利用荷瘤鼠模型，闡明BmK CT治療前後血清、瘤旁淋巴組織、腫瘤區域免疫重塑情況；最終揭示BmK CT通過抑制MMP-2重塑機體抗腫瘤免疫效應的機制。研究結果為BmK CT治療神級膠質瘤提供理論支持並為臨床套用奠定基礎。

結題摘要

本項目在分子和細胞水平上研究東亞鉗蠍氯離子通道毒素蛋白抑制神經膠質瘤細胞活性的機制，取得的重要成果及關鍵數據包括以下五個方面。 1． 根據以色列蠍氯毒素和東亞鉗蠍氯毒素同源性進行蛋白三維結構同源建模，結果顯示東亞鉗蠍氯毒素的33位半胱氨酸可能結合基質金屬蛋白酶2活性中心的鋅離子。我們利用功能缺失性突變證實了關鍵胺基酸的結合位點。 2． 東亞鉗蠍氯毒素通過激活神經膠質瘤細胞的絲裂原活化蛋白激酶進而活化下遊絲裂原活化蛋白激酶激活的蛋白激酶-2引起細胞周期阻滯從而抑制膠質瘤細胞增殖。 3． 東亞鉗蠍氯毒素聯合替莫唑胺能更好地抑制膠質瘤細胞增殖並促進細胞凋亡，主要機制是東亞鉗蠍氯毒素通過抑制蛋白激酶B的磷酸化提高替莫唑胺對膠質瘤細胞的敏感性，表明了東亞鉗蠍氯毒素和神經膠質瘤現有臨床用藥替莫唑胺起到了協同作用。 4． 東亞鉗蠍氯毒素通過下調基質金屬蛋白酶2的活性緩解了神經膠質瘤細胞上清對T淋巴細胞增殖抑制，並促使T淋巴細胞更多地轉化為Th1細胞。 5． 東亞鉗蠍氯毒素處理神經膠質瘤細胞前後的代謝組學結果表明其抑制了谷氨醯胺代謝從而降低了膠質瘤細胞活性。 以上結果闡明東亞鉗蠍氯離子通道毒素蛋白抗神經膠質瘤的分子機制，為聯合臨床用藥提供了理論支持。