替諾福韋

替諾福韋（tenofovirdisoproxil，Viread）是一種新型核苷酸類逆轉錄酶抑制劑。可有效對抗多種病毒，用於治療病毒感染性疾病。

替諾福韋與食物同服時生物利用度可增大約40%。替諾福韋雙磷酸鹽的胞內半衰期約為10小時，從而使之適用於1天給藥1次。

基本介紹

• 中文名：替諾福韋
• 外文名：tenofovirdisoproxil，Viread
• 性質：新型核苷酸類逆轉錄酶抑制劑
• 作用：抗多種病毒

藥品介紹

替諾福韋，富馬酸替諾福韋二吡呋酯（Tenofovir Disoproxil Fumarate, TDF, 商品名 Viread），是一種由美國Gilead Sciences公司生產的新型核苷酸類逆轉錄酶抑制劑（NRTIs），通過抑制HIV-1逆轉錄酶的活性抑制HIV病毒複製。

替諾福韋酯富馬鹽酸

替諾福韋是世界衛生組織WHO愛滋病治療指南推薦的愛滋病抗病毒一線藥物。在國內被列為國家免費愛滋病抗病毒治療一線藥物。

基本信息

藥品名稱

通用名稱：富馬酸替諾福韋二吡呋酯片

商品名稱：韋瑞德

英文名稱：Tenofovir Disoproxil Fumarate Tablets

漢語拼音：Fu Ma Suan Ti Nuo Fu Wei Er Bi Fu Zhi Pian

成分

本品主要成份為富馬酸替諾福韋二吡呋酯，其化學名稱為：9-[(R)-2-[[雙[[（異丙氧基羰基）氧基]甲氧基]氧膦基]甲氧基]-丙基]腺嘌呤富馬酸鹽（1∶1）。

化學結構式

富馬酸替諾福韋二吡呋酯片化學結構式

分子式：C19H30N5O10P·C4H4O4

分子量：635.52

規格

富馬酸替諾福韋二吡呋酯為片劑，富馬酸替諾福韋二吡呋酯每片含300mg富馬酸替諾福韋二吡呋酯（相當於245mg替諾福韋二吡呋酯）。此規格僅可用於抗HIV治療。

適應症

富馬酸替諾福韋二吡呋酯適用於與其他抗逆轉錄病毒藥物合用，治療HIV-1感染。

關於使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療HIV-1感染的附加重要信息：富馬酸替諾福韋二吡呋酯不應與TRUVADA或ATRIPLA合用。

藥理作用

本品是一種核苷酸類逆轉錄酶抑制劑，以與核苷類逆轉錄酶抑制劑類似的方法抑制逆轉錄酶，從而具有潛在的抗HIV－1的活性。本品的活性成分替諾福韋雙磷酸鹽可通過直接競爭性地與天然脫氧核糖底物相結合而抑制病毒聚合酶，及通過插入DNA中終止DNA鏈。在體外，本品可有效對抗多種病毒，包括那些對核苷類逆轉錄酶抑制劑耐藥的毒株。在體外，本品對野生型HIV－1的IC50為1.6微摩爾，對HIV－2為4.9微摩爾，對HBV為1.1微摩爾。

藥代動力學

替諾福韋幾乎不經胃腸道吸收，因此進行酯化、成鹽，成為替諾福韋酯富馬鹽酸。替諾福韋酯具有水溶性，可被迅速吸收並降解成活性物質替諾福韋，替諾福韋然後被轉變為活性代謝產物替諾福韋雙磷酸鹽。給藥後1～2小時內替諾福韋達血藥峰值。本品與食物同服時生物利用度可增大約40%。替諾福韋雙磷酸鹽的胞內半衰期約為10小時，從而使之適用於1天給藥1次。由於本品和替諾福韋均不經cyp450酶系代謝。因此，由該酶引起的與其它藥物間相互作用的可能性很小。本品主要經腎小球過濾和主動小管轉運系統排泄，約70%～80%以原形經尿液排出體外。

在健康志願者和HIV-1感染者中評價了富馬酸替諾福韋二吡呋酯的藥代動力學。這些人群中替諾福韋的藥代動力學相似。

吸收：富馬酸替諾福韋二吡呋酯是活性成分替諾福韋的水溶性雙酯前體藥物。在空腹服用富馬酸替諾福韋二吡呋酯的患者中，替諾福韋的口服生物利用度大約為25%。在空腹狀態下，HIV-1感染患者單次口服富馬酸替諾福韋二吡呋酯300mg，在1.0±0.4小時內達到Cmax。Cmax和AUC值分別是296±90ng/mL和2287±685ng·hr/mL。在富馬酸替諾福韋二吡呋酯劑量為75–600mg之間時，替諾福韋的藥代動力學和劑量呈比例關係，不受重複給藥的影響。

食物對口服吸收的影響：在進食高脂肪餐(~700–1000kcal，含40%–50%的脂肪)後，口服給予富馬酸替諾福韋二吡呋酯，口服生物利用度增加，AUC0–∞約增加40%，Cmax約增加14%。然而當富馬酸替諾福韋二吡呋酯和清淡食物一起給藥時，與空腹給藥相比，對替諾福韋的藥代動力學沒有顯著影響。食物使替諾福韋到達Cmax的時間延遲了大約1小時。不控制食物的成分，在進食狀態下，富馬酸替諾福韋二吡呋酯300mg每天一次，多次給藥後替諾福韋的Cmax和AUC分別是326 ± 119ng/mL和3324 ±1370ng·hr/mL。

分布：在替諾福韋濃度範圍0.01–25μg/mL之間，其在體外與人血漿或血清蛋白的體內結合率分別小於0.7%和7.2%。替諾福韋以1.0mg/kg和3.0mg/kg的劑量靜脈注射給藥後，穩態分布容積分別是1.3± 0.6L/kg和1.2 ± 0.4L/kg。

代謝和清除：體外研究表明，富馬酸替諾福韋二吡呋酯和替諾福韋都不是CYP450酶的底物。

替諾福韋靜脈注射給藥後72小時內，在尿液中以替諾福韋藥物原型的形式大約回收了給藥劑量的70%–80%。富馬酸替諾福韋二吡呋酯單次口服給藥後，替諾福韋的終末半衰期大約為17小時。富馬酸替諾福韋二吡呋酯

300mg每天一次多次給藥後(進食狀態下)，24小時內在尿液中可回收給藥劑量的32%±10%。

替諾福韋通過腎小球過濾和腎小管主動清除結合的方式被清除。與其他通過腎臟被清除的藥物可能產生清除方面的競爭。

臨床套用評價

多項安慰劑對照試驗驗證了本品與穩定的抗逆轉錄病毒藥物聯用的療效。

套用於HIV感染

在一項有186例HIV－1感染者參與的研究中，病人接受安慰劑或本品3種劑量（75、150或300毫克）中的一種，聯合其它抗逆轉錄病毒藥物，用藥24～48周。24周時血漿HIV－1RNA水平對數值的加權時間平均值較基礎值變化為安慰劑組增高0.02，而本品治療組減低0.58。且反應一直持續著，至48周時本品組較基礎值的變化為減低0.62。

在另一項550例病人參與的研究中，病人平均基礎血漿HIV－1RNA水平對數值為3.4拷貝/毫升，平均基礎CD4細胞計數為427/毫升。研究中病人接受安慰劑或本品245毫克，用藥24周。24周時，前一指標安慰劑組和本品治療組分別下降0.03拷貝/毫升和0.61拷貝/毫升。CD4細胞計數的加權時間平均值亦較基礎值有顯著變化，本品組上升13/毫升，而安慰劑組下降11/毫升。此外，在24周時，本品組45%的病人的病毒負荷低於可檢測閾，而安慰劑組為13%。

這些研究還顯示，對核苷類逆轉錄酶抑制劑敏感性下降的大部分毒株，對替諾福韋有回響。對替諾福韋敏感性下降或對核苷類逆轉錄酶抑制劑敏感性交叉下降的可能性較小。

套用於HBV感染

德國學者van Bommel等在2007的美國AASLD第58屆肝病年會上，報告了對套用拉米夫定（LAM）耐藥後，換用阿德福韋（ADV）再次出現耐藥的10例慢性B型肝炎病人，進行了超過12月的替諾福韋（TDF）單一治療；並在治療前和治療過程中進行了HBV聚合酶基因克隆測序。　結果顯示：治療至12個月時，HBV-DNA下降4.4(2.8~5.5)log10copies/ml，10例中仍有8例可檢測到平均為3.3(1.5~4.9)log10copies/ml的HBV-DNA。在隨訪期間，5例病人HBV-DNA<400copies/ml。　整個治療過程中無病人出現病毒學突破。研究結論顯示：TDF單一治療對ADV相關及合併的不同耐藥變異位點的HBV-DNA均有顯著的抗病毒作用。

一般而言，本品易於耐受。與核苷類逆轉錄酶抑制劑不同，本品不會存在骨髓抑制作用、外周神經病或胰腺炎。

不良反應

未接受過治療的患者

治療引發的不良事件

在600名未經治療的患者中進行了雙盲對照。患者接受了144周的富馬酸替諾福韋二吡呋酯（N=299）或司他夫定（d4T）（N=301）與拉米夫定（3TC）和依非韋倫（EFV）聯合治療（研究903），其中最常見的不良反應為輕至中度的胃腸道事件和頭暈。

實驗室異常

司他夫定組除了空腹膽固醇和空腹甘油三酯升高（分別為40%和9%）比富馬酸替諾福韋二吡呋酯組（分別為19%和1%）更常見以外，該研究中觀察到的其他實驗室異常在富馬酸替諾福韋二吡呋酯和司他夫定治療組的發生率相似。

接受過治療的患者

治療引發的不良事件

接受過治療的患者中出現的不良反應通常與未經治療的患者一致，包括輕至中度的胃腸道事件，如噁心、腹瀉、嘔吐和胃腸脹氣。因胃腸道不良事件退出臨床研究的患者比例<1%（研究907）。

實驗室異常

該研究中觀察到的實驗室異常在富馬酸替諾福韋二吡呋酯和安慰劑治療組中的發生率相似。

警告

乳酸性酸中毒/嚴重肝腫大伴脂肪變性單獨使用核苷類似物治療或聯用其它抗逆轉錄病毒藥物治療時，曾有發生乳酸性酸中毒和嚴重肝腫大伴脂肪變性的報告，包括出現致死病例。這些病例大多數發生在女性中。肥胖及對核苷的長期暴露可能是危險因素。在有已知肝病危險因素的患者中給予核苷類似物時要特別注意；然而，在沒有已知危險因素的患者中也曾經有病例報告。任何患者的臨床或實驗室結果如果提示有乳酸性酸中毒或顯著的肝毒性(可能包括肝腫大和脂肪變性，即便轉氨酶沒有顯著升高)，應當暫停富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療。

HIV和B肝病毒合併感染的患者建議所有HIV患者在開始抗逆轉錄病毒治療前檢測慢性B肝病毒(HBV)。富馬酸替諾福韋二吡呋酯沒有被批准用於治療慢性HBV感染，在HBV和HIV合併感染的患者中富馬酸替諾福韋二吡呋酯的安全性和療效尚未得到證實。在HBV和HIV合併感染中斷富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的患者中已經報導過出現B型肝炎病情嚴重的急性惡化。對HIV和HBV合併感染並中斷富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的患者必須嚴密監測肝功能，包括臨床及實驗室隨訪，至少要持續幾個月的時間。如果條件適當，可以準許患者開始抗B肝病毒治療。

腎功能損害替諾福韋主要通過腎臟清除。曾經報導過腎功能損害，包括急性腎衰和Fanconi綜合徵(腎小管損傷伴低磷酸血症)的病例，與使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯有關聯。建議在開始治療前以及在富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療期間(如果有臨床必要性)計算所有患者的肌酐清除率。在有腎功能損害危險的患者中應當定期監測肌酐清除率的計算值和血清磷。建議對所有肌酐清除率<50mL/分鐘的患者調整富馬酸替諾福韋二吡呋酯的給藥間期，並密切監測腎功能。在按照此推薦劑量接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的腎功能損害患者中，還沒有安全性或療效數據，所以應當對富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的潛在效用和腎毒性的潛在風險進行評估。如果在使用或最近使用過有腎毒性的製劑，應當避免同時使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療。

其他富馬酸替諾福韋二吡呋酯不應與含該品的固定劑量複方製劑(如TRUVADA 或ATRIPLA )聯合用。

藥物相互作用

與富馬酸替諾福韋二吡呋酯同時給藥，去羥肌酐緩釋片或腸溶製劑(Videx，VidexEC)的最大血清濃度(Cmax)和血漿濃度時間曲線下面積(AUC)顯著升高。這種相互作用的機制尚不清楚。較高的去羥肌酐濃度有可能導致與去羥肌酐相關的不良事件，包括胰腺炎和腎病。接受富馬酸替諾福韋酯和去羥肌酐每日400mg的患者中觀察到CD4細胞計數下降。在體重>60kg的成人中，與富馬酸替諾福韋二吡呋酯合用時去羥肌酐的劑量應當減至250mg。在體重<60kg的患者中，暫無去羥肌酐劑量調整建議的數據。聯合給藥時，富馬酸替諾福韋二吡呋酯和去羥肌酐腸溶劑可以在空腹狀態或進食清淡食物(<400Kcal，20%脂肪)後服用。去羥肌酐緩釋片與富馬酸替諾福韋二吡呋酯應當在空腹狀態時聯合給藥。富馬酸替諾福韋二吡呋酯與去羥肌酐聯合服用時應當謹慎，接受聯合用藥的患者應當密切監測與去羥肌酐有關的不良事件。在出現與去羥肌酐相關的不良事件的患者中，應當停用去羥肌酐。

因為替諾福韋主要是通過腎臟清除，所以富馬酸替諾福韋二吡呋酯與能夠導致腎功能減低或與腎小管主動清除競爭的藥物合用，能夠使替諾福韋的血清濃度升高和/或使其他經腎臟清除的藥物濃度增高。此類藥物包括但不限於阿德福韋酯、西多福韋、阿昔洛韋、萬乃洛韋、更昔洛韋和纈更昔洛韋。

較高的替諾福韋濃度有可能導致富馬酸替諾福韋二吡呋酯相關的不良事件，包括腎臟疾病。

阿扎那韋和洛匹那韋/利托那韋可使替諾福韋濃度增加。這種相互作用的機制尚不清楚。接受阿扎那韋、洛匹那韋/利托那韋和富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的患者應當監測與富馬酸替諾福韋二吡呋酯有關的不良事件。在出現與富馬酸替諾福韋二吡呋酯相關的不良事件的患者中，應當停用富馬酸替諾福韋二吡呋酯。

富馬酸替諾福韋二吡呋酯能夠降低阿扎那韋的AUC和Cmin。與富馬酸替諾福韋二吡呋酯合用時，建議阿扎那韋300mg與利托那韋100mg同時給藥。如果沒有利托那韋，阿扎那韋不應與富馬酸替諾福韋二吡呋酯聯合給藥。

骨效應

在研究903的144周期間，研究的兩個治療組中都發現腰椎和髖部的骨礦物質密度(BMD)相對於基線下降。在第144周，與接受司他夫定+拉米夫定+依非韋倫的患者相比(-1.0%± 4.6),接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯+拉米夫定+依非韋倫治療的患者腰椎骨礦物質密度相對於基線值的下降平均百分比明顯較高(-2.2%± 3.9)。這兩個治療組中髖部骨礦物質密度的變化相似(富馬酸替諾福韋二吡呋酯組為-2.8% ± 3.5，司他夫定組為-2.4% ±4.5)。兩個治療組中，骨礦物質密度的下降大部分發生在研究的前24–48周，然後一直到第144周，下降保持穩定。接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的患者中有28%，接受司他夫定治療的患者中有21%的患者腰椎的骨礦物質密度丟失至少為5%或髖部的骨礦物質密度丟失最少為7%。富馬酸替諾福韋二吡呋酯組的4名患者和司他夫定組的6名患者報告了臨床上相關的骨折(手指和腳趾除外)。此外，相對於司他夫定組，富馬酸替諾福韋二吡呋酯組中骨代謝的生化標記物(血清骨特異性鹼性磷酸酶、血清降鈣素、血清羧基端肽、尿氨基端肽)顯著升高，提示骨轉化增加。富馬酸替諾福韋二吡呋酯組中血清甲狀旁腺激素水平和1,25維生素D水平也較高。除了骨特異性鹼性磷酸酶以外，這些變化結果都保持在正常範圍內。富馬酸替諾福韋二吡呋酯相關的骨礦物質密度和生化標記物變化對長期骨健康和未來骨折風險的影響仍然未知。

曾經報導過與使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯有關的骨軟化症(與近端腎小管病變有關)病例。

在有病理性骨折或有骨硬化症風險的HIV感染患者中，應當考慮骨監測。儘管沒有對補充鈣和維生素D的作用進行研究，但這樣的補充可能對所有患者都有益。如果懷疑有骨異常，應當進行適當的會診。

脂肪重新分布

在接受抗逆轉錄病毒治療的患者中，曾經觀察到體脂重新分布/堆積包括向心性肥胖、項背脂肪增加(水牛背)、周圍消瘦、面部消瘦、胸部增大和柯興氏樣面容。這些現象發生的機制和長期後果姑且未知。因果關係尚未確立。

免疫重建綜合徵

接受包括富馬酸替諾福韋二吡呋酯在內抗逆轉錄病毒聯合治療的患者中，曾經報告了免疫重建綜合徵。在抗逆轉錄病毒聯合治療的初期，免疫系統應答的患者有可能對頑固性或殘餘的機會性感染(例如鳥結核分枝桿菌(Mycobacteriumavium)感染、巨細胞病毒、肺孢子菌肺炎(PCP)、結核)產生炎症性反應，對此有必要更進一步評價和治療。

孕婦及哺乳期婦女用藥

美國妊娠分級B類：

在大鼠和家兔中進行了生殖研究，根據體表面積比較的劑量最高分別為人的14和19倍，結果顯示沒有證據表明因為替諾福韋造成生育能力損傷或對胎仔有傷害。然而，沒有在妊娠婦女中進行過充分及有良好對照的研究。因為動物生殖研究並不是總能預測人的反應，所以在妊娠期間不應使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯，除非十分需要。

哺乳母親：美國疾病控制和預防中心建議HIV感染的母親不要母乳餵養她們的嬰兒，以避免出生後HIV傳播的風險。在大鼠中進行的研究證明替諾福韋在乳汁中有分泌。不清楚人類乳汁中有無替諾福韋分泌。因為HIV傳播和嚴重的不良反應都有可能在哺乳嬰兒中發生，所以母親如果正在接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療，應當要求她們不要母乳餵養。

兒童用藥

在年齡小於18歲的患者中的安全性和療效尚未建立。

老年用藥

富馬酸替諾福韋二吡呋酯的臨床研究沒有入選足夠數量的年齡65歲或65歲以上的受試者，無法判定他們的反應是否和年輕受試者不同。一般而言，老年患者選擇劑量應當謹慎，切記他們肝、腎、心功能下降，並發疾病或正在使用其他藥物治療的幾率增加。

國家政策

替諾福韋TDF 在國家免費愛滋病抗病毒藥物治療手冊（第二版）中被列為二線治療方案的組成藥物。

在符合兩種標準的情況下可以換用二線治療方案：1、一線藥物治療失敗後可換用二線藥物。2、一線抗病毒藥物治療後發生某些嚴重或不可逆毒副反應，必要時可換用二線藥物。

B肝及愛滋病合併感染者，可將TDF作為一線藥物使用。該方案已在部分省份開展。

2012年出版的國家免費愛滋病抗病毒藥物治療手冊（第三版）中，替諾福韋被列為一線治療方案的組成藥物。