替加色羅

替加色羅其化學式為(E)-2-((5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)亞甲基)-N-戊基肼甲脒，分 子 式為C16H23N5O，分 子 量為301.39，以及熔點為180-183ºC的白色粉末。臨床上用於女性便秘型腸易激綜合徵患者緩解症狀的短期治療。

基本介紹

• 中文名：替加色羅
• 外文名：tegaserod
• CAS號：145158-71-0
• 分子式：C20H27N5O5

化合物簡介

基本信息

中文名稱：替加色羅;

中文別名：馬來酸替加色羅；(E)-2-((5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)亞甲基)-N-戊基肼甲脒;2-[(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)亞甲基]-N-戊基卡巴肼;

英文名稱：tegaserod

英文別名：Tegaserode

CAS號：145158-71-0

分子式：C₂₀H₂₇N₅O₅

結構式：

分子量：417.45900

精確質量：417.20100

PSA：159.89000

LogP：3.40790

物化性質

外觀與性狀：白色粉末

密度：1.18

熔點：180-183ºC

沸點：486.5ºC at 760mmHg

閃點：248ºC

蒸汽壓：2.15E-18mmHg at 25°C

安全信息

海關編碼：2933990090

危險類別碼：R20/21/22

安全說明：S36/37

危險品標誌：Xi

計算化學數據

1.疏水參數計算參考值（XlogP）:2.1

2.氫鍵供體數量:3

3.氫鍵受體數量:4

4.可旋轉化學鍵數量:8

5.互變異構體數量:6

6.拓撲分子極性表面積84

7.重原子數量:22

8.表面電荷:0

9.複雜度:432

10.同位素原子數量:0

11.確定原子立構中心數量:0

12.不確定原子立構中心數量:0

13.確定化學鍵立構中心數量:1

14.不確定化學鍵立構中心數量:0

15.共價鍵單元數量:1

合成方法

2-硝基-5-甲氧基甲苯溶於雙(二甲氨基)-t-丁氧基甲烷，在90℃攪拌，減壓濃縮，得到的物質用甲醇結晶，得2-[1'-(N,N-二甲氨基)乙烯-2′-基]-4-甲氧基苯。該化合物和Raney鎳溶於甲苯和四氫呋喃，在室溫氫化，經處理得5-甲氧基吲哚。一定條件下，在二甲基甲醯胺中滴加三氯氧磷，之後滴加5-甲氧基吲哚的二甲基甲醯胺溶液，在室溫攪拌反應，得5-甲氧基吲哚-3-甲醛。5-甲氧基吲哚-3-甲醛和1-(N-戊基)-3-N′-氨基胍氫碘酸鹽溶於甲醇，加入氯化氫的甲醇溶液反應，濃縮，加入乙酸乙酯，處理得到碳酸鈉溶液，乾燥，濃縮，經柱層析得5-甲氧基吲哚-3-甲醛氨基(N-戊氨基)亞甲基腙。該腙溶於乙醇，加入鈀-碳，在45℃加氫反應，經處理得到替加色羅。

用途

是5-HT4受體部分激動劑，可選擇性與胃腸道內5-HT4受體結合併激活受體。用於女性便秘型腸易激綜
合征(IBS-C)緩解症狀的短期治療。便秘型腸易激綜合徵主要包括腹痛、腹部不適、脹氣、便秘等症狀。

藥理作用

為吲哚類選擇性5-HT4受體部分激動劑，通過激活胃腸道5-HT4受體而刺激胃腸蠕動反射和腸道分泌，並抑制內臟的敏感性。替加色羅與人體5-HT4受體有高親和力，但與5-HT3受體或多巴胺受體無明顯親和力。作為神經元5-HT4受體的部分激動劑，替加色羅還可激發神經遞質如降血鈣素基因相關肽從感覺神經元的進一步釋放。體內實驗顯示藥物可增強胃腸道基礎運動，羹糾正整個胃腸道的異常動力，減輕結腸、直腸膨脹時內臟的敏感性。

毒理研究

重複給藥毒性:比格犬經口給予馬來酸替加色羅5、15或60mg/kg(17周時劑量增至70mg/kg)，連續52周，結果高劑量組出現體重減輕，舒張壓呈降低趨勢，心率稍減慢伴Q-T間期輕度延長；無明顯毒性劑量為15mg/kg。

遺傳毒性:本品Ames試驗、中國倉鼠V79細胞體外畸變試驗、中國倉鼠V79細胞HGPRT基因突變試驗、大鼠肝細胞DNA修複試驗和CD-1小鼠骨髓微核試驗結果均為陰性。
生殖毒性:一般生殖毒性實驗中，雌、雄大鼠經口給藥(雌性動物為交配前給藥2周，受孕後繼續給藥20天，雄性動物連續給藥9周)6、20、60mg/kg，結果顯示對雌性大鼠生育力和生殖行為無毒性劑量為6mg/kg，劑量高達60mg/kg時對雄性大鼠生育力和生殖行為無影響。致畸敏感期生殖毒性實驗中，家兔在人工受精後第6～18天經口給藥30、60、120mg/kg，各劑量組未見胚胎死亡及潛在致畸作用；大鼠在交配後第6～15天，經口給藥10、30、100mg/kg，結果顯示無母體毒性作用劑量低於10mg/kg，無胚胎毒性作用劑量低於30mg/kg。圍產期生殖毒性試驗中，孕鼠在交配後第15～21天，經口給藥75、150、300mg/kg，結果顯示F0代母鼠無明顯毒性的最高劑量為150mg/kg，對F1代大鼠圍產期發育無影響的最高劑量為150mg/kg，對F1大鼠交配行為、生育力及F2代胎仔子宮內發育無影響的最高劑量為300mg/kg。

藥代動力學

一種發生在進入體循環前，經胃酸作用，產生主要代謝產物5-甲氧基-吲哚-3-羧基葡糖苷酸該。代謝產物與5-HT4受體幾乎無親和性。當人胃液呈中性時，不會影響藥物的全身作用；另一代謝途徑是直接葡糖苷酸化，產生三種同分異構的N-葡糖苷酸。替加色羅的血漿清除率為（77±15）L/h。口服後大約2/3以原形隨糞便排出，另有1/3以其主要代謝物的形式經腎排泄。在每日服用替加色羅2～12mg、每日2次、持續5日的情況下，其藥動學情況與劑量成比例，並不在血漿中蓄積。腸易激綜合徵患者用藥後的藥動學情況與正常人類似且無性別差異；輕中度肝功能不全患者的平均曲線下面積（AUC）和血藥濃度峰值（Cmax）分別較健康人高43%和18%；嚴重腎功能不全需血液透析（肌酐清除率≤15ml/min）的病人用藥後的藥動學情況也無明顯變化。

特殊人群

肝功能不全者:輕到中度肝功能不全(肝硬化)患者的平均AUC和Cmax分別較健康人高43%和18%。
腎功能不全者:嚴重腎功能不全需要血液透析(肌酐清除率≤15ml/min/1.73㎡)的病人使用馬來酸替加色羅，其藥代動力學情況也沒有明顯變化。

適應證

適用於女性便秘型腸易激綜合徵患者緩解症狀的短期治療。

禁忌證

1.替加色羅過敏者。

2.腎功能嚴重損害者。

3.中重度肝功能不全者。

4.腸梗阻患者。

5.症狀性膽囊疾病患者。

6.可疑肝胰壺腹括約肌功能障礙者。

7.有腸粘連史者。

注意事項

1.胃腸道出血或穿孔患者。

2.心血管疾病患者。（以上均選自國外資料）

3.腹瀉或與腸易激綜合徵相關的復發性腹瀉患者。

4.增加胃腸道動力可能導致不良影響的患者。

5.輕中度腎功能不全及輕度肝功能不全者（如確需使用，劑量不需調整）。

6.藥物對兒童的影響：兒童套用替加色羅的療效及安全性尚未確定，所以不推薦兒童使用。

7.藥物對老人的影響：老年人套用替加色羅的藥動學情況與青年男性類似，但老年人的平均AUC和Cmax分別比青年女性高40%和22%（仍在健康人群的正常波動範圍內）。因此老年患者用藥時無需調整劑量。

8.藥物對妊娠的影響：動物實驗未發現替加色羅對妊娠動物、胎仔發育、分娩或新生動物發育有任何直接或間接的損害。極少數孕婦用藥後，未發現藥物對孕婦及胎兒的不良影響，但是鑒於人類使用替加色羅的經驗很有限，不推薦孕婦使用替加色羅。美國藥品和食品管理局（FDA）對替加色羅的妊娠安全性分級為B級。

9.藥物對哺乳的影響：動物實驗中，替加色羅可經哺乳期大鼠的乳汁排泌，乳汁中含量與血漿含量比值很高。因其也可能從人類乳汁中排泌，哺乳期婦女不應使用。

孕婦及哺乳期婦女用藥：

妊娠期

動物實驗未發現該藥對妊娠動物、胎仔發育、分娩或新生動物發育有任何直接或間接的損害。極少數妊娠婦女使用本品後，未發現對孕婦及胎兒的不良影響，但是鑒於人類使用該藥的經驗很有限，不推薦孕婦使用該藥。

哺乳期

動物實驗中，馬來酸替加色羅可經哺乳期大鼠的乳汁排出，乳汁中含量與血漿含量比值很高。由於該藥也可能從人類乳汁中排泄，哺乳期婦女不應使用該藥。

兒童用藥：

兒童使用的安全性和藥效尚未證實，所以不推薦兒童使用。

老年用藥：

老年人使用馬來酸替加色羅的藥代動力學情況與青年男性類似。但老年人的平均AUC和Cmax分別比青年女性高40%和22%，但仍在健康人群的正常波動範圍內。因此老年患者用藥時劑量無需調整。

不良反應

1.噁心、腹痛、腹脹、頭痛、頭暈、偏頭痛、腿部疼痛及意外損傷、關節病、背痛、流感樣症狀等。

2.國外不良反應參考：（1）心管系統可有低血壓、心絞痛、暈厥、心律不齊、束支傳導阻滯及室上性心動過速。（2）精神神經系統：可發生劑量相關性頭痛。部分病人出現不伴血壓改變的眩暈。（3）消化系統：在一項Ⅲ期臨床試驗中，有8.8%的患者（n=1327）發生腹瀉，安慰劑組的發生率是3.8%（n=1305）。腹瀉多發生在治療的第1周，通常呈一過性，繼續治療可緩解。其他可見噁心、嘔吐、胃腸脹氣、腹痛等。

3.上市後不良反應報告還包括缺血性結腸炎、腸系膜缺血、腸壞死、直腸出血、昏厥、可疑oddi括約肌痙攣、膽管結石和伴轉氨酶升高的膽囊炎。這些不良反應的發生頻度尚不明確，因果關係也待證實。繼發於腹瀉的低血鉀也有報告。

用法用量

1.口服給藥一次6mg，一日2次。4～6周為一療程，必要時可加服一個療程。

2.國外還有如下用法用量：成人常規劑量：口服給藥一次2mg，一日2次，可能是最佳劑量。

3.特殊人群

肝功能不全患者

輕度肝功能不全患者使用時不需調整劑量。現尚缺乏在中、重度肝病患者中使用該藥的研究資料。

腎功能不全患者

輕、中度腎功能不全患者使用時均不需調整劑量。不推薦嚴重腎功能衰竭患者套用。

與其它藥物的相互作用

1.在專門的藥物相互作用研究及替加色羅的臨床試驗中同時使用其他藥物，均未發現相關的藥物相互作用。從現有資料看，替加色羅與其他藥物同用時，兩者均不需調整劑量。

2.藥物－食物相互作用：食物可使替加色羅的生物利用度降低40%～65%，Cmax降低約20%～40%，達峰時間延遲1～2小時。

藥物過量：

目前尚無馬來酸替加色羅過量中毒資料。但是根據健康志願者單次口服近116mg馬來酸替加色羅後的表現，推測藥物過量的表現可能有腹瀉、頭痛、間斷腹痛和體位性低血壓。

由於馬來酸替加色羅分布廣泛，與血漿蛋白結合量大，不太可能通過透析去除。當發生藥物過量時，應給予正確的對症處理和支持治療。

專家點評

1.替加色羅宜餐前空腹服用。

2.服藥期間如出現新的腹痛或腹痛加劇，應停藥。在治療的第1周內可能有腹瀉症狀，一般會隨著治療而消失。

3.替加色羅可促進健康男性胃排空以及小腸和結腸的蠕動，但對男性患者的療效和安全性尚不確定。美國FDA僅批准替加色羅用於女性。