更昔洛韋

預防及治療免疫功能缺陷病人的巨細胞病毒感染，如愛滋病患者，接受化療的腫瘤患者，使用免疫抑制劑的器官移植病人。

基本介紹

• 中文名：更昔洛韋
• 外文名：ganciclovir
• 製劑規格：每小瓶含有540 mg凍乾
• 藥物別名：賽美維、麗科偉 Cymevene

化合物簡介

基本信息

中文名稱：更昔洛韋

中文別名：9-(1,3-二羥基-2-丙氧甲基)鳥嘌呤; 更昔洛韋水合物; 更息洛韋; 丙氧鳥苷

英文名稱：ganciclovir

英文別名：biolf62; Ganciclovir; bw-759u; GVC; bwb759u;

CAS號：82410-32-0

分子式：C₉H₁₃N₅O₄

結構式：

分子量：255.23100

精確質量：255.09700

PSA：139.28000

物化性質

外觀與性狀：白色粉末

密度：1.81 g/cm³

熔點：250°C

沸點：675ºC at 760 mmHg

穩定性：暴應避免露超過40ºC溫度中。無菌粉末有3年的有效期限。

儲存條件：2-8ºC

安全信息

符號：GHS08

信號詞：危險

危害聲明：H360

警示性聲明：P201; P308 + P313

海關編碼：2933990090

WGK Germany：3

危險類別碼：R46; R60; R61

安全說明：S53-S36/37/39-S45

RTECS號：MF8407000

危險品標誌：T

生產方法

將化合物(I)(15 g，0.088 mo1)懸浮於200ml HMDS(1, 1, 1, 3, 3, 3-hexam.Ethyldisilizane)中，加入1.5 g硫酸銨,回流2h。反應液減壓濃縮,往剩餘的黃色固體加入氰化汞(24 g，0.095 mo1)和250 ml苯，加熱至回流。加入6-氯鳥嘌呤(29.93 g，0.093 mo1)

用途

適用於危及生命或視覺的巨細胞病毒(CMV)感染的免疫受損病人,如愛滋病、與器官移植和腫瘤化療有關的外源性免疫抑制病人。用作抗病毒藥物的中間體,用於治療因免疫能力低下引起的巨細胞病毒(CMV)感染。

實驗分析法

方法名稱： 更昔洛韋原料藥—更昔洛韋的測定—非水滴定法

套用範圍： 本方法採用滴定法測定更昔洛韋原料藥中更昔洛韋的含量。

本方法適用於更昔洛韋原料藥。

方法原理： 供試品加冰醋酸溶解後，加結晶紫指示液，用高氯酸滴定液滴定至溶液顯綠色，並將滴定的結果用空白試驗校正，根據滴定液使用量，計算更昔洛韋的含量。

試劑： 1.冰醋酸

2.高氯酸滴定液（0.1mol/L）

3. 結晶紫指示液

4.基準鄰苯二甲酸氫鉀

儀器設備：

試樣製備： 1. 高氯酸滴定液（0.1mol/L）

配製：取無水冰醋酸（按含水量計算，每1g水加醋酐5.22mL）750mL，加入高氯酸（70~72%）8.5mL，搖勻，放冷，加無水冰醋酸適量使成1000mL，搖勻，放置24小時。若所測供試品易乙醯化，則須用水分測定法測定本液的含水量，再用水和醋酐調節至本液的含水量為0.01%～0.2%。

標定：取在105℃乾燥至恆重的基準鄰苯二甲酸氫鉀約0.16g，精密稱定，加無水冰醋酸20mL使溶解，加結晶紫指示液1滴，用本液緩緩滴定至藍色，並將滴定結果用空白試驗校正。每1mL高氯酸滴定液（0.1mol/L）相當於20.42mg的鄰苯二甲酸氫鉀。根據本液的消耗量與鄰苯二甲酸氫鉀的取用量，算出本液的濃度。

2. 結晶紫指示液

取結晶紫0.5g，加冰醋酸100mL使溶解。

操作步驟： 精密稱取供試品約0.15g，加冰醋酸40mL，加熱使溶解，放冷，加結晶紫指示液1滴，用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定至溶液顯綠色，並將滴定的結果用空白試驗校正。每1mL高氯酸滴定液（0.1mol/L）相當於25.52mg的C9H13N5O4。

註：“精密稱取”系指稱取重量應準確至所稱取重量的千分之一。“精密量取”系指量取體積的準確度應符合國家標準中對該體積移液管的精度要求。

藥典標準

來源（名稱）、含量（效價）

本品為9-[[2-羥基-1-（羥甲基）乙氧基]甲基]鳥嘌呤。按乾燥品計算，含C9H13N5O4不得少於99.0%。

性狀

本品為白色結晶性粉末；無臭，無味；有引濕性。

本品在水或冰醋酸中微溶，在甲醇中幾乎不溶，在二氯甲烷中不溶；在鹽酸溶液或氫氧化鈉溶液中略溶。

鑑別

（1）取本品適量，加水溶解並稀釋製成每1ml中約含10μg的溶液，照紫外－可見分光光度法（2010年版藥典二部附錄ⅣA）測定，在252nm的波長處有最大吸收；在222nm的波長處有最小吸收。

（2）本品的紅外光吸收圖譜應與對照品的圖譜一致（2010年版藥典二部附錄Ⅳ C）。如不一致，取本品和對照品適量，分別加水製成飽和溶液，濾過，取濾液在10℃以下放置過夜，待析出結晶，濾過，濾渣經105℃乾燥後，再次測定。

檢查

有關物質

取本品15mg，精密稱定，置50ml量瓶中，加0.4%氫氧化鈉溶液1ml使溶解，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。照高效液相色譜法（2010年版藥典二部附錄ⅤD）測定，用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑，以甲醇－水（5：95）為流動相，檢測波長為252nm;理論板數按更昔洛韋峰計算不低於3000。取對照溶液20μl，注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的15%。精密量取供試品溶液和對照溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的2倍。供試品溶液的色譜圖中如有雜質峰，各雜質峰面積的和不得大於對照溶液的主峰面積（1.0%）。

乾燥失重

取本品，在105℃乾燥至恆重，減失重量不得過6.0%（2010年版藥典二部附錄ⅧL）。

熾灼殘渣

取本品1.0g，依法檢查（2010年版藥典二部附錄Ⅷ N），遺留殘渣不得過0.1%。

重金屬

取熾灼殘渣項下遺留的殘渣，依法檢查（2010年版藥典二部附錄ⅦH第二法），含重金屬不得過百萬分之十。

含量測定

取本品約0.15g，精密稱定，加冰醋酸40ml，加熱使溶解，放冷，加結晶紫指示液1滴，用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定至溶液顯綠色，並將滴定的結果用空白試驗校正。每1ml的高氯酸滴定液（0.1mol/L）相當於25.52mg的C₉H₁₃N₅O₄。

類別

抗病毒藥。

貯藏

遮光，密封保存。

製劑

（1）更昔洛韋氯化鈉注射液（2）注射用更昔洛韋

藥物說明

藥理毒理

細胞內的丙氧鳥苷經脫氧鳥苷激酶作用被磷酸化為丙氧鳥苷的一價磷酸鹽，也可被一些細胞激酶進一步磷酸化為三價磷酸鹽，在被巨細胞病毒感染的細胞內丙氧鳥苷可被優先磷酸化。丙氧鳥苷三價磷酸鹽的代謝非常緩慢，從細胞外液分離後18 hr尚可保存 60～70%。其抑制病毒DNA合成的機制在於1.競爭抑制脫氧鳥苷的三價磷酸鹽與DNA聚合酶的結合，2.丙氧鳥苷的三價磷酸鹽與病毒DNA的結合最終導致DNA延長的停止。從接受本藥治療的巨細胞病毒感染患者中發現，巨細胞病毒可以產生急性抗藥性。丙氧鳥苷是化學合成的鳥嘌呤類似物，能夠阻止皰疹病毒的複製。對其敏感的病毒包括CMV，HSV-1，HSV-2，EBV，VZV。臨床研究僅限於對巨細胞病毒感染患者療效的評價。

藥動學

本藥主要是通過腎小球濾過作用以原型排出。腎功能正常的患者，以5 mg/kg體重的劑量持續注射1 hr後，其半衰期為2.9 hr，平均清除率為3.64 mL/分/kg體重。以5 mg/kg體重的劑量，每日注射2次，14天后未引起藥物積蓄。腎功能不全的患者，血肌酐含量分別為<124 mmoL/L、125～225 mmol/L及226～398 mmoL/L時，藥物血漿清除率和半衰期分別為3.64 mL/分/kg體重和2.9 hr，2.01 mL/分/kg體重和5.3 hr及1.11 mL/分/kg體重和9.7 hr。嚴重腎功能受損的患者，血液透析可使藥物濃度降低50%。

適應症

嚴重免疫功能低下所致的盲性巨細胞病毒性視網膜炎、愛滋病、器管移植、惡性腫瘤等，以及肺炎、胃腸炎、肝臟和中樞神經系統CMV感染。

不良反應

白細胞及血小板減少最常見，少見的有貧血，發熱，皮疹，肝功能異常，浮腫，感染，乏力。心律失常，高/低血壓。思維異常或惡夢，共濟失調，昏迷，頭昏，頭痛，緊張，感覺障礙，精神病，嗜睡，震顫。噁心，嘔吐，腹瀉，胃腸道出血，腹痛。嗜曙紅細胞增多，低血糖。呼吸困難。脫髮，瘙癢，蕁麻疹。血尿及尿素氮升高。有巨細胞病毒感染性視網膜炎的愛滋病患者可出現視網膜剝離。注射處可見感染，疼痛，靜脈炎。

藥物相互作用

丙磺舒以及其它一些可以抑制腎小管分泌和重吸收的藥物，能降低腎臟對本藥的清除率及延長其半衰期。本藥與抑制細胞快速分裂複製的藥物同時使用可產生協同效應。本藥與氨苯碸，戊烷脒，氟胞咪啶，長春新鹼，長春花鹼，阿黴素，兩性黴素，三甲氧基氨嘧啶以及一些核苷類藥物聯合使用，可增加副作用的發生。愛滋病患者同時使用本藥和齊多夫定，大多會產生嚴重的白細胞降低。本藥與伊米配能/西司他丁鈉鹽聯合使用可誘發癲癇。

用法用量

巨細胞病毒感染的治療 預防和誘導期：5 mg/kg體重/次，每日2次靜脈注射，每次注射時間應超過1 hr，維持14～21天。維持期：6 mg/kg體重/日，每周5天或5 mg/kg體重/日，每周7天，靜脈注射。當患者的視網膜炎有進一步發展時，需要再次使用誘導劑量進行治療。

巨細胞病毒感染性疾病的預防 誘導量5 mg/kg體重，每12 hr注射1次，維持7～14天。

當患者腎功能不全時，誘導劑量應調整如下：血肌酐<124 μmoL/L者，劑量不變；血肌酐為125～225μmoL/L時，使用2.5 mg/Kg體重，每日2次的劑量 ；血肌酐為226～398 μmoL/L時，劑量為2.5 mg/kg體重，每日1次 ；血肌酐>398 μmoL/L時，劑量為1.25 mg/kg體重，每日1次。其最佳維持劑量尚不明確，透析患者的用藥劑量為1.25 mg/kg體重/日。一天的透析結束後應立即用藥。 症狀 500 mg/kg對動物一次性靜脈注射可產生嘔吐、唾液分泌過多、出血、遲純、肝功能異常、尿素氮升高、睪丸萎縮、死亡。治療 血液透析及增加補液可降低藥物血漿濃度。 每小瓶應加入10 mL注射用水，其配製溶液濃度為50 mg/mL，將藥物加入100 mL靜脈注射液中，注射時間應超過1 hr。0.9%生理鹽水，5%葡萄糖，乳酸鈉注射液及林格氏液可以與本藥配伍，含有對羥基甲酸鹽成分的抗菌素溶液與本藥不相容。稀釋後的注射用液應當冷藏但不能冷凍，而且必需在24 hr內使用。

注意事項

懷孕及哺乳期婦女，對本藥或阿昔洛韋過敏者禁用。 致癌、致畸性及對生育能力影響 臨床前期研究發現，本藥可以引起精子減少，突變，致畸及致癌，在停止治療的90天內應採取避孕措施。大約10～40%接受治療的患者出現白細胞減少，因此本藥應慎用於有白細胞減少病史的患者。10%接受本藥治療的患者出現血小板減少(少於5萬個/L)，接受免疫抑制藥物治療的患者比愛滋病患者下降得更低。當患者的血小板計數少於10萬個/L時，發生血小板減少的風險也增大。

對妊娠和哺乳的影響 動物實驗發現本藥有致畸作用，懷孕期婦女不能使用。本藥對哺乳動物的後代可產生不良影響。目前尚不知本藥是否能分泌到人乳中，故不能在哺乳婦女中使用，使用本藥72 hr後才能恢復哺乳。

對兒童的影響 套用於12歲以下兒童的臨床經驗有限，故兒童應慎用。據報導其不良後果與成人相似。

對老年人的影響 應按腎功能情況調整用藥劑量。

生產

生產單位是上海羅氏製藥有限公司

關於更昔洛韋的合成,文獻中報導的方法很多，但基本合成原理是一致的，1982年至今，先後有多家公司申請更昔洛韋合成工藝專利，但基本上都是以嘌呤及其衍生物為主要原料與各種被保護的2-羥甲基甘油進行縮合反應,然後脫除保護製得。也有通過環合反應製得更昔洛韋的報導,但通過環合路線合成更昔洛韋原料難得,工藝條件複雜,收率低從而失去工業化意義。

根據主要原料不同,合成更昔洛韋的方法主要有5種，分別是加拿大ENS Biol公司、美國Syntex公司、美國Merck公司、英國Wellcome基金有限公司、西班牙Inke公司所持有。