普拉替尼（商品名為普吉華），是一種受體酪氨酸激酶RET（Rearranged during Transfection）抑制劑，是中國第一個獲批上市的選擇性RET抑制劑，可抑制RET及其下游分子磷酸化，有效抑制表達RET基因變異的細胞增殖。對RET的選擇性與已批准的多激酶抑制劑效果相比有顯著提高。通過抑制原發和繼發變異，普拉替尼有望預防臨床耐藥的發生。它由Blueprint Medicines開發，基石藥業獲得了該藥在大中華區的獨家開發和商業化授權。
普拉替尼是一種口服、每日一次、強效高選擇性RET抑制劑，已獲中國國家藥品監督管理局批准，用於轉染重排（RET）基因融合陽性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者的治療；需要系統性治療的晚期或轉移性RET突變型甲狀腺髓樣癌（MTC）成人和12歲及以上兒童患者的治療，以及需要系統性治療且放射性碘難治（如果放射性碘適用）的晚期或轉移性RET融合陽性甲狀腺癌成人和12歲及以上兒童患者的治療。
基本介紹
- 藥品名稱：普拉替尼
- 外文名：Pralsetinib Capsules
- 別名：普吉華（GAVRETO）
- 主要適用症：用於既往接受過含鉑化療的轉染重排（RET）基因融合陽性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者的治療
- 批准文號：國藥準字HJ20210018
藥品名稱,成份,性狀,適應症,規格,用法用量,孕婦及哺乳期婦女用藥,臨床研究,藥物相互作用,藥物過量,不良反應,臨床試驗經驗,安全性特徵總結,特定不良反應描述,注意事項,貯藏,包裝,
藥品名稱
通用名稱：普拉替尼膠囊
商品名：普吉華（GAVRETO）
英文名稱：Pralsetinib Capsules
漢語拼音：Pulatini Jiaonang
成份
普拉替尼主要成分為普拉替尼。
化學名稱：(順式)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)環己甲醯胺。
化學結構式：
結構圖
分子式：C27H32FN9O2
分子量：533.61 g/mol
輔料：羥丙甲纖維素、微晶纖維素、碳酸氫鈉、無水枸櫞酸、硬脂酸鎂、預膠化澱粉、羥丙甲纖維素空心膠囊。
性狀
普拉替尼內容物為白色至類白色粉末。
適應症
1. 本品用於轉染重排（RET）基因融合陽性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者的治療。
2. 本品適用於需要系統性治療的晚期或轉移性RET突變型甲狀腺髓樣癌（MTC）成人和12歲及以上兒童患者的治療，以及需要系統性治療且放射性碘難治（如果放射性碘適用）的晚期或轉移性RET融合陽性甲狀腺癌成人和12歲及以上兒童患者的治療。
規格
100mg
用法用量
推薦劑量
推薦劑量為400mg，每日一次，空腹狀態下口服（服用本品前至少2小時以及服用本品後至少1小時請勿進食）(參見【藥代動力學】)。持續治療，直至疾病進展或出現不可耐受的毒性。
如果漏服普拉替尼，應在當天儘快補服。在第二天重新恢復普拉替尼的常規日劑量服藥計畫。
若在服用後發生嘔吐請勿補服額外劑量，但可按計畫繼續服用下個劑量。
與強效CYP3A誘導劑聯合用藥導致的劑量調整
避免與強效CYP3A誘導劑聯合用藥。若無法避免，應從普拉替尼與強效CYP3A誘導劑聯合用藥的第7天開始，將起始劑量增至當前劑量的兩倍。在停用誘導劑至少14天后，按與強效CYP3A誘導劑聯合治療之前的劑量重新恢復用藥
肝功能不全患者用藥
尚未確定在重度肝損害患者中的安全性和有效性，不建議使用。
孕婦及哺乳期婦女用藥
妊娠期用藥
風險總結
基於動物研究結果及本品的作用機制，妊娠女性服用本品可能對胎兒造成傷害。尚無妊娠女性服用本品的相關數據提示存在藥物相關風險。妊娠大鼠在器官形成期經口給予普拉替尼，母體暴露水平低於人體400mg每日一次臨床劑量給藥的暴露量時，可導致畸形和胚胎致死。妊娠女性禁用。
哺乳期用藥
尚無普拉替尼或其代謝產物是否通過乳汁分泌，或對母乳餵養嬰兒或乳汁量產生影響的數據。由於本品可能導致母乳餵養嬰兒發生嚴重不良反應，因此建議哺乳期女性在服用本品期間及末次服用本品後3周內不要母乳餵養。
兒童用藥
尚未確定在RET融合陽性NSCLC兒童患者中的安全性和有效性。
老年用藥
在ARROW研究438例以400 mg每日一次推薦劑量服用的患者中，30%的患者年齡≥65歲。與年輕患者相比，老年患者的藥代動力學（PK）、安全性或有效性未觀察到差異。
臨床研究
RET融合陽性的轉移性非小細胞肺癌在一項多中心、非隨機、開放性、多佇列臨床研究 ARROW 中（NCT03037385）評估了本品治療 RET 融合陽性的轉移性NSCLC患者的有效性。該研究在不同的佇列中入組了接受鉑類藥物化療後發生疾病進展的 RET 融合陽性的轉移性NSCLC患者，以及未經系統治療的 RET 融合陽性轉移性NSCLC患者。當地實驗室通過下一代測序法（NGS）、螢光原位雜交（FISH）及其他檢測方法進行RET基因融合檢測。研究中入組了存在無症狀中樞神經系統（CNS）轉移的患者，包括在入組前 2 周內使用穩定或降低劑量類固醇治療的患者。患者口服本品400mg，每日一次，直到疾病進展或出現不可接受的毒性。
主要療效評價指標為根據RECIST v1.1 標準通過盲態獨立中心審評（BICR）評價的總體緩解率（ORR）和緩解持續時間（DOR）。
既往接受過鉑類藥物化療的RET融合陽性的轉移性NSCLC患者。
全球人群
在87例入組ARROW研究既往接受過鉑類藥物化療佇列中具有可測量病灶的RET融合陽性NSCLC患者中評估了有效性。
患者的中位年齡為60 歲（範圍：28-85 歲），患者中49%為女性，53%為白人，35%為亞裔，6%為西班牙裔/拉丁裔。ECOG 體能狀態評分為0-1（94%）或2（6%），99%的患者患有轉移性疾病，43%的患者過去或當前患有 CNS 轉移瘤。患者接受既往系統性治療的中位方案數為2（範圍1-6）；45%的患者既往接受過抗PD-1/PD-L1治療，25%既往接受過激酶抑制劑。總計52%的患者既往接受過放療。檢測到RET融合的患者中，77%的患者使用NGS方法（45%通過腫瘤樣本，26%通過血液或血漿樣本，6%未知）、21%的患者使用FISH方法和 2%的患者使用其他方法。最常見的RET融合伴侶為 KIF5B（75%）和CCDC6（17%）。
表8總結了既往接受過鉑類藥物化療的RET融合陽性NSCLC全球人群的有效性結果。
有效性參數 | N=87 |
總緩解率（ORR）a（95% CI） | 57 （46，68） |
完全緩解，% | 5.7 |
部分緩解，% | 52 |
緩解持續時間（DOR） | （N=50） |
中位數，月（95% CI） | NE（ 15.2-NE） |
DOR≥6個月的患者b，% | 80 |
以上數據參考自 | |
NE= 不可估計
a：通過BICR評估確認總緩解率。
b：採用觀測到的緩解持續時間為6個月或以上緩解者的比例計算。
對接受過抗PD- 1或抗PD-L1治療（序貫或合併鉑類藥物化療） 的39例患者進 行的探索性亞組分析顯示，ORR為59%（95% CI：42，74），未達到中位DOR（95% CI：11.3，NE）。
BICR評估顯示，87例RET融合陽性NSCLC患者中，有8例患者在基線時有可測量的CNS轉移瘤。在入組研究前2個月內，沒有患者接受過腦部放療（RT）。這8例患者中，觀察到4例患者的顱內病灶達到緩解，其中包括2例患者達到CNS完全緩解；75%的緩解者的DOR≥6個月。
中國人群
中國佇列納入了37例患者，中位年齡為54歲（範圍：26-77 歲），患者中54%為女性。ECOG 體能狀態評分為 0（5%）或1（95%），100%的患者患有轉移性疾病，41%的患者過去或當前患有 CNS 轉移瘤。患者接受既往系統性治療的中位方案數為2（範圍 1-9）；38%的患者既往接受過抗PD-1/PD-L1抗體治療，38%既往接受過激酶抑制劑。總計30%的患者既往接受過放療。最常見的RET 融合伴侶為KIF5B（62%）和CCDC6（19%）。
32例既往接受過鉑類藥物化療的且有可測量病灶的RET融合陽性NSCLC中國患者中的有效性分析結果與87例全球人群有效性結果保持一致。
表9總結了既往接受過鉑類藥物化療的 RET 融合陽性 NSCLC 中國人群患者的有效性結果。
有效性參數 | N=32 |
總緩解率（ORR） a（95% CI） | 56 （38 ， 74） |
完全緩解，% | 3.1 |
部分緩解，% | 53 |
緩解持續時間（DOR） | （N=18） |
中位數，月（95% CI） | NE （NE-NE） |
DOR≥6個月的患者b ， % | NE |
以上數據參考自 | |
NE=不可估計
a：通過BICR評估確認總緩解率。
b：採用觀測到的緩解持續時間為6個月或以上緩解者的比例計算。
RET 突變型甲狀腺髓樣癌
在一項多中心、開放性、多佇列臨床試驗（ARROW；NCT03037385）中評估了本品治療 RET 突變型 MTC 患者的有效性。
全球人群
既往接受過Cabozantinib或Vandetanib治療的RET突變型MTC患者。
在55例既往接受過Cabozantinib或Vandetanib（或皆有）治療的轉移性RET突變型MTC患者中評估了有效性。
患者的中位年齡為59歲（範圍：25-83）；患者中69%為男性，78%為白人，5%為亞裔，5%為西班牙裔/拉丁裔。ECOG體能狀態為0-1（95%）或2（5%），7%的患者有CNS轉移史。患者接受既往治療的中位方案數為2（範圍1-7）。檢測到RET突變狀態的患者中，73%的患者使用NGS方法（55%通過腫瘤樣本，18%通過血漿），26%的患者使用PCR測序，2%的患者使用其他方法。表10描述了既往接受過Cabozantinib或Vandetanib治療的RET突變型MTC患者的主要突變。
RET 突變類型 | 既往接受過 Cabozantinib 或 Vandetanib （N=55） | 未接受過 Cabozantinib 和 Vandetanib （N=29） | 總計 （N=84） |
M918T1 | 37 | 15 | 52 |
富含半胱氨酸結構域2 | 11 | 11 | 22 |
V804M或V804L | 2 | 1 | 3 |
其他3 | 5 | 2 | 7 |
以上數據參考自 | |||
1、3例患者（均在既往接受過Cabozantinib和/或Vandetanib組）也有V804M/L突變。
2、富含半胱氨酸結構域（包括以下半胱氨酸殘基： 609 、611 、618 、620 、630和/或634）
3、其他包括： D898_E901del(1) 、E632_L633del(1) 、L790F(1) 、A883F(2) 、K666E(1)和R844W(1)
表11總結了RET突變型MTC患者的有效性結果。
既往接受過Cabozantinib或Vandetanib治療的RET突變型MTC患者的有效性結果（ARROW）
有效性參數 | N=55 |
總緩解率（ORR）a （95% CI） | 60 （46 ，73） |
完全緩解，% | 1.8 |
部分緩解，% | 58 |
緩解持續時間（DOR） | （N=33） |
中位數，月（95% CI） | NR（15.1 ，NE） |
DOR≥6 個月的患者b，% | 79 |
以上數據參考自 | |
未接受過Cabozantinib和Vandetanib的RET突變型MTC患者在29例未接受過Cabozantinib和Vandetanib的晚期RET突變型MTC患者中評估了有效性。
患者的中位年齡為61歲 （範圍： 19-81歲）；患者中72%為男性， 76%為白人， 17%為亞裔， 3.4%為西班牙裔/拉丁裔。 ECOG體能狀態為0- 1（ 100%）， 97%的患者有轉移史， 14%的患者有CNS轉移史。 28%的患者既往接受過最多3線系統性治療（包括10%抗PD- 1或抗PD-L1 、10%放射性碘、 3.4%多激酶抑制劑）。 RET突變的檢測方法包括NGS和PCR ，標本來自腫瘤組織、血液和血漿。
表12總結了未接受過Cabozantinib和Vandetanib的RET突變型MTC患者的有效性結果。
既往未接受過Cabozantinib和Vandetanib治療的RET突變型MTC患者的有效性結果（ARROW）
有效性參數 | N=29 |
總緩解率（ORR）a （95% CI） | 66 （46 ，82） |
完全緩解，% | 10 |
部分緩解，% | 55 |
緩解持續時間（DOR） | （N=19） |
中位數，月（95% CI） | NR（NE ，NE） |
DOR≥6 個月的患者b ，% | 84 |
以上數據參考自 | |
NR=未達到；NE= 不可評估
a：通過BICR評估確認總緩解率。
b：採用觀測到的緩解持續時間為6個月或以上緩解者的比例計算
中國人群
中國佇列納入了28例晚期 RET 突變型MTC患者，中位年齡為51歲（範圍：19-66歲）。患者中57%為男性， 43%為女性。ECOG體能狀態評分為 0（43%）或1（57%）， 100%的患者患有轉移性疾病。只有1例（3.6%）患者既往接受過系統性抗腫瘤治療（化療），無患者既往接受過多激酶抑制劑（MKI）或免疫治療。通過中心實驗室檢測出的 RET 突變，最常見的突變類型為M918T（ 18例[64.3%]），其次為富含半胱氨酸結構域突變（6例[21.4%]），和“其他”（4例[14.3%]）。
26例有可測量病灶的晚期RET突變型MTC中國患者中的有效性分析結果與全球患者中有效性結果一致。
表13總結了晚期 RET 突變型 MTC 中國人群患者的有效性結果。
有效性參數 | N=26 |
總緩解率（ORR） a（95% CI） | 73 （52 ， 88） |
完全緩解 ，% | 11.5 |
部分緩解 ，% | 61.5 |
緩解持續時間（DOR） | （N=19） |
中位數，月（95% CI） | NR（ 10.0-NE） |
DOR≥6個月的患者b，% | 63.2 |
以上數據參考自 | |
NR=未達到；NE=不可估計
a：通過BICR評估確認總緩解率。
b：採用觀測到的緩解持續時間為6個月或以上緩解者的比例計算。
RET 融合陽性甲狀腺癌
在一項多中心、開放性、多佇列臨床試驗（ARROW，NCT03037385）中評估了本品治療轉移性RET融合陽性甲狀腺癌患者的有效性。要求所有RET融合陽性甲狀腺癌患者在標準治療後發生疾病進展，具有RECIST v1.1可測量病灶，並通過當地檢測確定RET融合狀態（89%通過基於腫瘤樣本的NGS檢測確定和11%通過FISH檢測確定）。
在9例RET融合陽性甲狀腺癌患者中評估了有效性。
患者的中位年齡為61歲（範圍：46-74歲）；患者中67%為男性，78%為白人，22%為亞裔，11%為西班牙裔/拉丁裔。所有患者（ 100%）均患有甲狀腺乳頭狀癌。ECOG體能狀態為0- 1（ 100%），所有患者（100%）均患有轉移性疾病，56%的患者有CNS轉移史。患者接受既往治療的中位數為2（範圍1-8）。既往系統性治療包括既往接受過放射性碘（ 100%）和既往接受過索拉非尼和/或侖伐替尼（56%）。
有效性參數 | N=9 |
總緩解率（ORR）a （95% CI） | 89 （52 ，100） |
完全緩解，% | 0 |
部分緩解，% | 89 |
緩解持續時間（DOR） | （N=8） |
中位數，月（95% CI） | NR（NE ，NE） |
DOR≥6 個月的患者b，% | 100 |
以上數據參考自 | |
NR=未達到；NE= 不可評估
a：通過BICR評估確認總緩解率
b：採用觀測到的緩解持續時間為6個月或以上緩解者的比例計算。
藥物相互作用
強效 CYP3A 抑制劑
避免與強效 CYP3A 抑制劑聯合用藥。本品與強效 CYP3A 抑制劑聯合用藥導致普拉替尼暴露量增大，這可能增加本品不良反應的發生率和嚴重程度。
避免本品與 P-gp 和強效 CYP3A 共同抑制劑聯合用藥。若無法避免與 P-gp和強效 CYP3A 共同抑制劑聯合用藥，則降低本品的劑量（參見【用法用量】和【藥代動力學】）。
強效 CYP3A 誘導劑
本品與強效CYP3A誘導劑聯合用藥導致普拉替尼暴露量下降，這可能降低本品的有效性。避免本品與強效CYP3A誘導劑聯合用藥。若無法避免與強效CYP3A誘導劑聯合用藥，則增加本品的劑量（參見【用法用量】和【藥代動力學】）。
藥物過量
尚未開展相關研究。
不良反應
臨床試驗經驗
由於臨床試驗是在各種不同條件下開展的，因此不同藥物在臨床試驗中觀察到的不良反應發生率無直接可比性，也無法反映臨床實踐中觀察到的不良反應發生率。
安全性特徵總結
安全性人群來自於ARROW研究中438例RET變異的實體瘤患者，主要為RET融合陽性NSCLC（n=220）和RET變異的甲狀腺癌（n=138）患者，這些患者以400mg每日一次劑量口服進行單藥治療。在438例服用本品的患者中，47%的患者暴露持續時間為6個月或以上，23%的患者暴露持續時間在1年以上。
最常見的不良反應（發生率≥25%）為便秘、高血壓、疲乏、骨骼肌肉疼痛和腹瀉。最常見的3-4級實驗室檢查結果異常（發生率≥2%）為淋巴細胞降低、中性粒細胞降低、血紅蛋白降低、磷酸鹽降低、鈣降低（校正）、血鈉降低、AST升高、ALT升高、血小板減少和鹼性磷酸酶升高。
14.2%的患者因不良反應永久停藥，≥1%的患者發生的導致永久停藥的不良反應為非感染性肺炎（1.4%）和感染性肺炎（1.4%）。61.0%的患者因不良反應中斷給藥。≥2%的患者發生的需要中斷給藥的不良反應包括中性粒細胞減少症、非感染性肺炎、貧血、高血壓、感染性肺炎、中性粒細胞計數降低、腹瀉、AST升高、血肌酸磷酸激酶升高、發熱、疲乏、ALT升高、乏力、血小板減少症、嘔吐、白細胞計數降低、尿路感染和呼吸困難。36.1%的患者因不良反應降低劑量，≥2%的患者發生的需要降低劑量的不良反應包括中性粒細胞減少症、貧血、非感染性肺炎、中性粒細胞計數降低、高血壓和血肌酸磷酸激酶升高。
RET融合陽性非小細胞肺癌
在ARROW研究的220例轉移性RET融合陽性非小細胞肺癌患者中評估了以400mg每日一次劑量口服進行單藥治療的安全性。在220例服用的患者中，42%的患者暴露持續時間為6個月或以上，19%的患者暴露持續時間在1年以上。
患者的中位年齡為60歲（範圍：26-87歲），52%的患者為女性，50%的患者為白人，41%的患者為亞裔，4%的患者為西班牙裔/拉丁裔。
接受治療的患者中，45%的患者發生嚴重不良反應。最常見的嚴重不良反應（≥2%的患者發生）為感染性肺炎、非感染性肺炎、膿毒症、尿路感染和發熱。5%的患者發生致命性不良反應；＞1例患者發生的致命性不良反應包括感染性肺炎（n=3）和膿毒症（n=2）。
接受治療的患者中，15%的患者因不良反應而永久停用。＞1例患者發生的導致永久停用的不良反應包括非感染性肺炎（1.8%）、感染性肺炎（1.8%）和膿毒症（1%）。
接受治療的患者中，60%的患者因不良反應中斷給藥。≥2%的患者發生的需要中斷給藥的不良反應包括中性粒細胞減少症、非感染性肺炎、貧血、高血壓、感染性肺炎、發熱、AST升高、血肌酸磷酸激酶升高、疲乏、白細胞減少症、血小板減少症、嘔吐、ALT升高、膿毒症和呼吸困難。
接受治療的患者中，36%的患者因不良反應降低劑量。≥2%的患者發生的需要降低劑量的不良反應包括中性粒細胞減少症、貧血、非感染性肺炎、中性粒細胞計數降低、疲乏、高血壓、感染性肺炎和白細胞減少症。
表4總結了ARROW研究中RET融合陽性NSCLC患者發生的不良反應。
表4. ARROW研究中接受本品治療的RET融合陽性NSCLC患者發生的不良反應
（發生率≥15%）
不良反應 | N=220 | |
1-4級（%） | 3-4級（%） | |
全身性疾病 | ||
疲乏 | 35 | 2.3 |
發熱 | 20 | 0 |
水腫 | 20 | 0 |
胃腸系統疾病 | ||
便秘 | 35 | 1 |
腹瀉 | 24 | 3.2 |
口乾 | 16 | 0 |
骨骼肌肉及結締組織疾病 | ||
骨骼肌肉疼痛 | 32 | 0 |
血管與淋巴管類疾病 | ||
高血壓 | 28 | 14 |
呼吸系統、胸及縱膈疾病 | ||
咳嗽 | 23 | 0.5 |
感染及侵染類疾病 | ||
感染性肺炎 | 17 | 8 |
以上數據參考自 | ||
1 疲乏包括疲乏、乏力。
2 水腫包括外周水腫、面部水腫、眶周水腫、眼瞼水腫、全身水腫、腫脹。
3 腹瀉包括腹瀉、結腸炎、腸炎。
4 骨骼肌肉疼痛包括背痛、肌痛、關節痛、肢體疼痛、骨骼肌肉疼痛、頸痛、胸部骨骼肌肉疼痛、骨痛、骨骼肌肉僵硬、關節炎、脊柱疼痛。
5 高血壓包括高血壓、血壓升高。
6 咳嗽包括咳嗽、咳痰、上呼吸道咳嗽綜合徵。
7 感染性肺炎包括感染性肺炎、非典型肺炎、肺部感染、耶氏肺孢子蟲肺炎、細菌性肺炎、巨細胞病毒性肺炎、嗜血桿菌性肺炎、流感性肺炎、鏈球菌性肺炎。
只包括一例3級不良反應。
表5總結了ARROW研究中RET融合陽性NSCLC患者發生的實驗室檢查結果異常。接受本品治療的患者中，＜20%的患者發生的具有臨床相關性的實驗室檢查結果異常包括磷酸鹽升高（10%）。
表5. ARROW研究中接受本品治療的RET融合陽性NSCLC患者發生的
（發生率≥20%）較基線惡化的實驗室檢查結果異常
實驗室檢查結果異常 | N=220 | |
1-4級（%） | 3-4級（%） | |
化學 | ||
AST升高 | 74 | 2.3 |
ALT升高 | 49 | 2.3 |
鹼性磷酸酶升高 | 42 | 1.8 |
鈣降低（校正） | 39 | 1.8 |
白蛋白降低 | 36 | 0 |
磷酸鹽降低 | 35 | 11 |
肌酐升高 | 33 | 0.5 |
鈉降低 | 29 | 7 |
鉀升高 | 26 | 0.9 |
血液學 | ||
中性粒細胞降低 | 61 | 16 |
血紅蛋白降低 | 58 | 9 |
淋巴細胞降低 | 56 | 19 |
血小板降低 | 27 | 3.2 |
以上數據參考自 | ||
每個實驗室檢查參數的分母均基於提供基線和基線後實驗室檢查值的患者人數計算，範圍為216-218例患者。
特定不良反應描述
間質性肺疾病/非感染性肺炎
438例以400 mg每日一次劑量口服進行單藥治療的RET變異的實體瘤患者中，45例（10.3%）患者發生了非感染性肺炎事件（非感染性肺炎43例，間質性肺疾病2例）。其中，2.7%的患者發生3-4級事件，1例（<1%）患者發生致命事件。總體上，因非感染性肺炎永久停藥、中斷給藥、降低劑量的患者占比分別為1.6%、8.0%和3.9%。
高血壓
438例以400 mg每日一次劑量口服進行單藥治療的RET變異的實體瘤患者中，29.5%的患者發生高血壓。其中，14.4%的患者發生3級高血壓，無4級及以上高血壓事件。總體上，僅1例（<1%）患者因高血壓永久停藥，6.6%的患者因高血壓中斷給藥，3.2%的患者因高血壓降低劑量。
肝臟毒性
438例以400mg每日一次劑量口服進行單藥治療的RET變異的實體瘤患者中，48.6%發生肝臟毒性事件，主要包括AST升高（41.3%）、ALT升高（28.5%）、血膽紅素升高（8.9%）、轉氨酶升高（3.2%）、高膽紅素血症（2.3%）。其中，6.4%的患者發生≥3級肝臟毒性事件（3級4.6%，4級1.8%，無5級事件）。總體上，僅1例（<1%）患者因轉氨酶升高和血膽紅素升高永久停藥，5.0%的患者因肝臟毒性中斷給藥，1.4%的患者因肝臟毒性降低劑量。
出血事件
438例以400mg每日一次劑量口服進行單藥治療的RET變異的實體瘤患者中，16.0的患者發生出血事件，主要為鼻衄（5.5%）、血尿症（2.3%）、挫傷（2.1%）、血腫和咯血（各1.1%）。其中，2.5%的患者發生≥3級出血事件，1例患者發生致命性顱內出血事件。總體上，僅1例（<1%）患者因顱內出血永久停藥，2.5%的患者因出血事件中斷給藥，1例（<1%）患者因血尿症降低劑量。
腫瘤溶解綜合徵
438例以400mg每日一次劑量口服進行單藥治療的RET變異的實體瘤患者中，1例甲狀腺髓樣癌患者發生1級腫瘤溶解綜合症（TLS）事件。無患者因TLS永久停藥、中斷給藥或降低劑量。
注意事項
間質性肺疾病/非感染性肺炎
服用本品的患者可能發生重度、危及生命和致命性間質性肺疾病（ILD）/非感染性肺炎。
如果患者出現呼吸困難、咳嗽和發熱等提示ILD/非感染性肺炎等呼吸系統症狀，立即停用本品並就醫。進行影像學、感染病因學評價等檢查。經判定明確為≥3級ILD患者應永久停藥；為1-2級ILD時，應停用本品直至ILD完全恢復，並減量重新開始治療，服藥後再次發生任何級別的ILD應永久停藥。
高血壓
對於治療期間出現的高血壓，最常見的治療方法是使用降壓藥。
未受控制的高血壓患者不可服用。所有患者應在服藥基線測量血壓，服用本品後常規每1~2周監測血壓，遵醫囑酌情開始或調整降壓治療。如果服用降壓藥治療後高血壓仍為3級，必須暫停服用。當高血壓降至≤2級時，以降低的劑量重新恢復用藥。
肝臟毒性
在開始服用前應常規檢查肝功能明確基線AST和ALT，在服用本品的最初3個月內，每2周監測一次，此後每月監測一次，或在有臨床指征時進行監測。如果AST/ALT升高≥3級，暫停服用本品，每周監測一次AST和ALT，直至不良反應恢復至1級或基線水平，以降低的劑量重新恢復用藥。如果再次發生≥3級肝臟毒性，永久停用。
出血事件
服用本品的患者可能發生嚴重（包括致命性）出血事件。
如果患者發生重度或危及生命的出血事件，須永久停用並立即就醫。
腫瘤溶解綜合徵
如果患者腫瘤病灶體積大、腫瘤生長迅速、腎功能不全或脫水，則存在更高的TLS風險。
患者用藥前，醫生應評估患者是否存在更高的TLS風險，對高風險患者應評估接受本品治療的獲益風險。如給予治療，可考慮適當的預防措施（包括充分補水），並監測患者的症狀體徵和腎功能，在有臨床指征時積極地干預治療。
傷口癒合不良風險
接受抑制血管內皮生長因子（VEGF）信號通路藥物治療的患者，可能會發生傷口癒合不良。因此，對傷口癒合有潛在不良影響。
在擇期手術前至少7天，暫停服用本品。在手術後至少2周內請勿服用本品，直至傷口完全癒合。尚未確立傷口癒合併發症恢復後重新恢復服用的安全性。
胚胎-胎兒毒性
基於動物研究結果及本品的作用機制，妊娠女性服用本品可能會對胎兒造成傷害。動物數據表明，母體暴露量低於人體400 mg每日一次臨床劑量給藥的暴露量時，可導致畸性和胚胎致死。
妊娠試驗
開始服用本品前，須確認具有生育能力女性的妊娠狀態。
女性
應告知妊娠女性本品對於胎兒的潛在風險。建議具有生育能力的女性在服用本品期間以及末次服用本品後2周內採取有效的非激素類避孕措施。本品可能使激素類避孕藥失效。
男性
建議有具有生育能力女性伴侶的男性患者在服用本品期間及末次服用本品後1周內採取有效避孕措施。
生育能力
雄性和雌性大鼠生殖系統的組織病理學發現以及一項專門的生育能力研究（兩種性別大鼠接受給藥並交配）表明，本品可能損害生育能力。
貯藏
密封，不超過25℃保存。
註：開啟後保持原包裝防潮貯藏，請勿丟棄包裝中的乾燥劑。
包裝
藥用高密度聚乙烯瓶及聚丙烯瓶蓋包裝，內置聚乙烯纖維袋裝藥用乾燥劑（合成非晶態沉澱矽膠）。
60粒/瓶，1瓶/盒；90粒/瓶，1瓶/盒；120粒/瓶，1瓶/盒。
【有效期】24個月
【執行標準】JX20210026
【批准文號】國藥準字HJ20210018
【藥品上市許可持有人】
公司名稱：Blueprint Medicines Corporation
公司地址：45 Sidney Street, Cambridge, Massachusetts 02139 USA
電話號碼：1-888-258-7768
【生產企業】
企業名稱：Catalent CTS (Kansas City), LLC
生產地址：10245 Hickman Mills Dr Kansas City, MO 64137-1418, US
【包裝廠】
企業名稱：AndersonBrecon Inc. (PCI Pharma Services)
包裝廠地址：4545 Assembly Drive, Rockford, Illinois 61109, USA
【境內聯繫機構】
基石藥業（蘇州）有限公司
地 址：蘇州工業園區星湖街218號生物納米園A1樓北座二樓E168單元
