《新穎激酶變構抑制劑的設計、合成與篩選》是依託吉林大學，由裴亞中擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：新穎激酶變構抑制劑的設計、合成與篩選
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：裴亞中
- 依託單位：吉林大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
蛋白激酶活性失控可導致多種疾病尤其是腫瘤的產生，因此，蛋白激酶已成為研發新一代抗腫瘤藥物的靶點，多個激酶抑制劑也已作為癌症的靶向治療藥物上市。激酶變構抑制劑具有靶點選擇性高和活性高等優點，並在臨床中也表現出更好的安全性和療效，是治療腫瘤疾病的有效藥物。分析已知激酶變構構象及其抑制劑共晶X射線晶體結構，總結它們的共同結構特點來建立藥效團模型，並在此基礎上設計與合成目標分子是發現新型激酶變構抑制劑的有效手段。本課題將在前期p38激酶變構抑制劑研究工作的基礎上，進一步完善以A-B聯環為中心結構的藥效團模型，設計與合成多個系列類藥性小分子庫，開發研究多種激酶的變構構象。本課題不僅對激酶變構抑制劑類藥物的研發，而且對變構構象還未見報導的激酶的研究具有特殊意義。
結題摘要
通過分析已知激酶變構構象及其抑制劑共晶X射線晶體結構並總結它們的共同結構特點，本課題在執行期間設計了多個以A-B聯環為中心結構的藥效團模型及結構多樣的目標小分子庫。為此，本課題組開發了多條高效的化學合成路線，併合成了以嘧啶聯苯、嘧啶聯喹唑啉、吡啶聯異噁唑、吡啶聯異噁唑啉、吡啶聯哌啶等為中心結構的小分子系列,建立了含有二百五十多個具有高度類藥性的新穎激酶變構抑制劑的小分子庫。並在細胞水平上對這些小分子的抗癌活性進行了評估。通過引入含有氫鍵給體和受體的分子片段，對此A-B聯環藥效團進行了最佳化，我們不僅增大了發現活性化合物的幾率，還提高了活性化合物的抗癌活性。以初期苗頭化合物為探針，通過研究它對217種激酶的抑制作用，得到了其潛在作用靶點的初步信息。目前，本課題組已超額完成了全部原定計畫和目標。我們計畫通過對活性化合物的進一步最佳化，發現一系列在細胞水平上具有高活性（IC50小於1 uM）的先導化合物。使用這些化合物通過廣譜的激酶平台篩選確定它們的作用靶點，並進一步對這些靶點在癌細胞中的作用機制展開研究。
