《針對肺部炎性疾病的p38MAPK抑制劑的設計、合成與篩選研究》是依託中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院，由李行舟擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：針對肺部炎性疾病的p38MAPK抑制劑的設計、合成與篩選研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：李行舟
- 依託單位：中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
p38MAPK是治療類風濕性關節炎(RA)、哮喘（Asthma）、慢性阻塞性肺病(COPD)等炎性病變的理想靶點，但是因為存在毒副作用等原因，p38MAPK抑制劑在針對RA的臨床研究中顯示了較高的淘汰率。在前期研究中，我組發現了一類具有色烯母核的p38MAPK抑制劑，有很好的體外/體內抗TNF-alpha釋放活性，但代謝速率較快。本課題擬據此進一步開發適合吸入給藥的、針對Asthma和COPD等肺部炎性疾病的p38MAPK抑制劑。在藉助虛擬篩選、ADMET預測等CADD等手段進一步最佳化其藥性的同時，利用肺吸入給藥所具有的吸收速度快，避免首過效應等優點，延長化合物在肺部作用時間，同時化代謝速率較快的不利因素為有利因素，減少化合物在非效應部位的作用時間，從而降低毒副作用發生幾率。本項目的實施不僅能為Asthma和COPD等肺部炎性疾病提供候選藥物，還可為其它具有相同適應症的藥物研究提供借鑑。
結題摘要
p38MAPK是治療類風濕性關節炎(RA)、哮喘（Asthma）、慢性阻塞性肺病(COPD)等炎性病變的理想靶點，但是因為存在安全性等問題，p38MAPK抑制劑在針進入臨床研究後顯示了較高的淘汰率。本課題構想開發適合吸入給藥的，針對哮喘和慢性阻塞性肺病肺部炎性疾病的p38MAPK抑制劑，利用呼吸道給藥毒副作用小的特點，提高p38MAPK抑制的開發成功率。 在前期研究中，我課題組發現了一類具有“2H-色烯母核”的p38MAPK抑制劑，有很好的體外/體內抗TNF-alpha釋放活性。在此基礎上，借鑑p38MAPK抑制劑研究的最新成果，藉助虛擬篩選、ADMET預測等CADD等手段，本課題設計合成了“2H-色烯基脲”（A類化合物）、“2,6,-2H-二甲基色烯基脲”（B類化合物）、“2-烷氧基苯甲基脲”（C類化合物）、“色烷基脲”（D類化合物）和“2,6,-二甲基色烷基脲”（E類化合物）和等5類共115個化合物。在體外篩選中，發現有15個化合物抗TNF-alpha 釋放活性與陽性化合物BIRB-796相當，5個化合物活性明顯高於陽性化合物BIRB-796，並有較好的p38MAPK結合能力和激酶間選擇性。 其中化合物p38-100在小鼠口服給藥時可顯著降低LPS引起的TNF-alpha釋放，活性強於陽性化合物BIRB-796。初步的氣道給藥檢測證明，p38-100可降低的COPD模型大鼠血清中TNF-alpha水平，但對IL-8的影響未達到顯著性水平。對Asthma動物模型的檢測還未進行，對Asthma和COPD體內模型的進一步的檢測和給藥模型最佳化工作還在進行中。本項目的實施不僅能為Asthma和COPD等肺部炎性疾病提供候選藥物，還可為其它具有相同適應症的藥物研究提供借鑑。
