《小分子非肽類β-分泌酶抑制劑的設計、合成和最佳化》是牛彥為項目負責人，北京大學為依託單位的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：小分子非肽類β-分泌酶抑制劑的設計、合成和最佳化
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人 ：牛彥
- 依託單位 ：北京大學
結題摘要,項目摘要,
結題摘要
為了發現成藥性質更好的小分子非肽類β-分泌酶抑制劑，本項目通過虛擬篩選（virtual screening）以及全新藥物設計（de novo design）兩條途徑，找到了4類新穎的非肽小分子BACE1抑制劑骨架結構。 其中通過基於藥效團和分子對接的虛擬篩選找到了B53和B51兩個命中化合物，採用螢光共振能量轉移法測定其抑制BACE1的IC50值分別為0.31和4.76μM，分別為進行了結構最佳化和衍生。B53系列衍生物中得到與B53活性相當、但分子量更小且對細胞安全的化合物；在B51系列衍生物中找到了活性優於B51的新化合物。 通過基於分子片段的虛擬篩選找到了苯甲脒和2-氨基苯並咪唑兩個能與BACE1結合的分子片段，藉助全新藥物設計方法在片段骨架上進行修飾，得到了分子量較小且活性較好的3-苯氧基-5-苯基苯甲脒系列化合物，最佳分子B115抑制BACE1的IC50 = 3.35 µM；在2-氨基苯並咪唑母核4-位和6-位分別引入柔性和芳香取代基，經過摸索打通了合成路線，終產物正在進行初步活性評價。 綜上所述，本項目發現了多個新型非肽類BACE1抑制劑結構骨架，值得進行進一步最佳化研究，包括進一步提高親和力，進行更加深入和廣泛的生物活性及成藥性質評價等。研究成果為新型小分子非肽類BACE1抑制劑類抗老年痴呆藥物的研究奠定了基礎。
項目摘要
阿爾茨海默症(AD)是老年痴呆最普遍的原因，目前尚缺乏有效治療藥物。β-分泌酶作為催化β澱粉樣蛋白聚集這一主要病理改變的關鍵酶，被認為是治療AD的理想靶標，其抑制劑極有可能成為從根本上治療AD的有效藥物。現有的β-分泌酶抑制劑以擬肽類為主，存在生物利用度低、體內易被水解、分子量大且不易通過血腦屏障等缺點，因此研究和開發成藥性質更好的非肽類抑制劑具有重要的現實意義和套用價值。本項目以發現全新類型的非肽類β-分泌酶抑制劑為目標，綜合運用虛擬篩選和全新藥物設計等計算機輔助藥物設計技術，分別從小分子資料庫中尋找結構完整的新抑制劑；從小分子片段庫中篩選出分子片段作為骨架設計結構全新的非肽類抑制劑。通過化學合成和活性篩選尋找和發現新先導化合物，並在結合模式研究基礎上進行最佳化，為新非肽類β-分泌酶抑制劑的研究開闢廣闊空間，為新型抗AD藥物的創製奠定基礎。
