《新型Btk小分子抑制劑抗B細胞淋巴瘤作用機制研究》是依託北京大學，由朱軍擔任負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：新型Btk小分子抑制劑抗B細胞淋巴瘤作用機制研究
- 項目負責人：朱軍
- 依託單位：北京大學
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
在B細胞淋巴瘤發病機制研究領域，BCR信號傳導通路的作用日益受到關注，持續異常活化BCR信號傳導通路被認為與B-NHL腫瘤細胞存活及惡性增殖相關，因此對該活化通路的有效抑制與調控將成為B-NHL治療的新方向。針對BCR信號通路中布魯頓酪氨酸激酶（Btk）所開發的小分子抑制劑Ibrutinib（PCI-32765）已在多種類型B-NHL中顯示出良好的臨床治療效果。目前我們已合成並篩選出較Ibrutinib與靶標親和力更強，且選擇性更高的新一代Btk小分子抑制劑-PLS化合物。在前期的研究結果中，該化合物在多種B-NHL細胞系及SCID荷瘤小鼠模型中已展現出較Ibrutinib更強的抗淋巴瘤增殖的效果。為了將PLS小分子靶向藥物儘快推進至臨床試驗研究階段，在本課題中我們主要將開展其具體抗腫瘤作用機制及動物模型體內藥代動力學（PK）、藥效學（PD）及安全性的相關研究工作。
結題摘要
B細胞淋巴瘤是惡性B淋巴細胞單克隆擴增形成一組異質性腫瘤，約占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的85%。不同類型B細胞淋巴瘤在臨床表現、組織形態和預後等多方面具有很大差異。其臨床治療方式正在經歷從傳統化療到單克隆抗體治療、再到小分子靶向藥物的突破性發展，靶向BCR信號通路中布魯頓酪氨酸激酶（Btk）的小分子抑制劑伊布替尼已在多種類型BCR驅動B細胞惡性腫瘤中顯示出良好的臨床療效。但在伊布替尼臨床治療過程中，仍有約1/3晚期患者會由於多種原因導致初次治療無效或短期有效進而復發與進展。因此，開發新一代Btk靶向治療藥物，尋找可有效克服耐藥的最佳治療方案，已成為改善B細胞淋巴瘤治療現狀的首要任務。 在國家自然科學基金委的資助下，課題組利用淋巴瘤體內外模型及豐富的臨床 資源，篩選出新一代Btk小分子抑制劑PLS-123，並探討深層次的抗腫瘤作用機制。相關重要研究結果如下：（1）新一代Btk抑制劑PLS-123在化學骨架結構上完全不同於伊布替尼，且具有與靶標Btk更好的親和性以及選擇性。（2）PLS-123通過獨特的雙抑制模式更有效地調控腫瘤細胞內BCR信號通路的活化，並在多種類型B細胞淋巴瘤細胞系、原代腫瘤細胞及小鼠模型中展現出較伊布替尼更強的抗淋巴瘤增殖活性。（3）低劑量的PLS-123聯合mTOR抑制劑依維莫司在細胞系、原代腫瘤細胞及荷瘤小鼠模型中可產生協同抗腫瘤作用。（4）低劑量新型Btk小分子抑制劑PLS-123聯合CDK4/6抑制劑帕博西林可逆轉依魯替尼耐藥作用。在項目實施期間，課題組共發表SCI論文9篇，核心期刊3篇，美國血液學年會Poster報告2篇，培養研究生14名。 本課題的順利完成為Btk作為B細胞淋巴瘤臨床治療靶點提供更為堅實的理論依據，為推動該具有國內和國際自主智慧財產權的新型Btk抑制劑-PLS-123進入臨床試驗階段奠定良好基礎，並為B細胞淋巴瘤的新藥選擇以及制定合理的聯合治療方案提供科學依據。
