《新一代Btk激酶抑制劑研究》是依託北京大學，由潘崢嬰擔任負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：新一代Btk激酶抑制劑研究
- 項目負責人：潘崢嬰
- 依託單位：北京大學
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
布魯頓激酶(Btk)是調節 B 細胞等免疫細胞功能的重要信號轉導分子。近年來的研究顯示Btk 激酶既與 B 細胞引起的淋巴瘤密切相關，也參與了自身免疫系統疾病，如類風濕、紅斑狼瘡等。因此研製以Btk激酶 為靶點的小分子抑制劑不僅有助於深入理解 Btk 的生物功能，還能為進一步的新藥研發打下基礎。 然而現有的高效高選擇性的 Btk 激酶抑制劑數量和功效有限，在新穎Btk抑制劑的構建和功能研究上都有著很大的科學探索空間和意義。本申請集中在三方面研究：(一)基於我們初步發展的由恰當反應性獲得選擇性的研究思路，進一步最佳化已經發現的具有雙重抑制功能的新穎 Btk 共價抑制劑；(二) 發展Btk激酶共價螢光和PET探針，用於研究Btk抑制劑在動物模型中的藥代-藥效關係; (三)研究並驗證新一代Btk抑制劑的生物功能，特別是在多種B細胞淋巴瘤和類風濕動物模型中的效果,為臨床研究打下堅實的科學基礎。
結題摘要
本項目針對布魯頓酪氨酸激酶(BTK)發展靶向的共價抑制劑，主要研究成果有：（一）通過結構修飾和最佳化，創建了新系列的共價抑制劑，具有優秀的活性，與現有報導的其他抑制劑相比，結構獨到、調節機制新穎；（二）構建了兩類BTK激酶的小分子螢光探針，一種以傳統方式構建的探針實現了活細胞內BTK激酶的標記，用於衡量細胞內BTK抑制劑的活性，另一種首創的螢光再生型小分子激酶探針，不僅實現了活細胞內BTK激酶的高選擇性標記，而且能夠免洗脫地在活細胞內對BTK激酶實現成像研究；（三）在兩種動物模型中對所發展的新型BTK激酶抑制劑進行了研究，發現其代表化合物對於B細胞淋巴瘤細胞株增殖的有效抑制作用，而且好於本領域的標桿分子、“重磅炸彈”藥物—伊布替尼，機制研究也表明本項目發展的化合物在誘導癌細胞凋亡和降低細胞因子表達等方面都具有優勢。這些結果實現了課題的預設目標，驗證了我們構建共價抑制劑的有效思路，拓寬了共價小分子工具的類型，為進一步針對BTK這個明星靶標發展更有效的抑制劑奠定了堅實的基礎。
