《新型腫瘤抑制劑Compound 2靶向降解癌性蛋白EZH2作用及機制研究》是依託上海交通大學，由王旭擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：新型腫瘤抑制劑Compound 2靶向降解癌性蛋白EZH2作用及機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：王旭
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
異常高表達的EZH2與腫瘤癌前病變的惡性轉化和惡性表型的維持密切相關。該蛋白既可作為組蛋白甲基轉移酶沉默抑癌基因表達，又可作為共轉錄因子發揮非酶活性促進癌基因表達，是公認的重要抗腫瘤藥物靶標。但現有的EZH2抑制劑僅能降低EZH2的酶活性，不能去除EZH2酶活以外的、其他促腫瘤生長功能，這限制了此類藥物的抗腫瘤效果和套用範圍。我們的前期研究證實，藤黃精酸衍生物Compound 2代表一類新型EZH2抑制劑直接誘導EZH2降解，使得EZH2作為催化酶和共轉錄因子的物質基礎徹底喪失，可更有效地關閉EZH2功能。為進一步闡述該化合物對EZH2蛋白穩定性的影響和機制，本研究擬綜合多學科手段分析化合物-蛋白質結合的化學鍵類型和構效關係，尋找最敏感腫瘤類型，提高其抗腫瘤效果。本研究的重要意義在於開拓一種靶向降解EZH2、徹底關閉其功能的新型抑制策略，推動新型靶向抗腫瘤藥物的成果轉化和臨床套用。
結題摘要
異常高表達的EZH2與腫瘤癌前病變的惡性轉化和惡性表型的維持密切相關。該蛋白既可作為組蛋白甲基轉移酶沉默抑癌基因表達，又可作為共轉錄因子發揮非酶活性促進癌基因表達，是公認的重要抗腫瘤藥物靶標。但現有的EZH2抑制劑僅能降低EZH2的酶活性，不能去除EZH2酶活以外的、其他促腫瘤生長功能，這限制了此類藥物的抗腫瘤效果和套用範圍。我們的研究證實，藤黃精酸衍生物Compound 2代表一類新型EZH2抑制劑直接誘導EZH2降解，使得EZH2作為催化酶和共轉錄因子的物質基礎徹底喪失，可更有效地關閉EZH2功能。本研究綜合多學科手段分析化合物-蛋白質結合的化學鍵類型和構效關係，尋找最敏感腫瘤類型，提高其抗腫瘤效果，闡述該化合物對EZH2蛋白穩定性的影響和機制。本研究的重要意義在於開拓一種靶向降解EZH2、徹底關閉其功能的新型抑制策略，推動新型靶向抗腫瘤藥物的成果轉化和臨床套用。
