《放射性腦損傷時VEGF過表達上調Ang2水平導致微血管異常重塑》是依託中山大學，由黃海威擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：放射性腦損傷時VEGF過表達上調Ang2水平導致微血管異常重塑
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：黃海威
- 依託單位：中山大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
血管內皮生長因子（VEGF）過表達是放射性腦損傷（RBI）病程中的突出表現。與傳統認識相反，VEGF非但不能修復血管，反而加重微血管損傷促使RBI發生髮展，目前具體機制尚不清楚。新近研究發現血管生成調控通路Ang/Tie-2中Ang2/Ang1的比率增加引起血管異常重塑，腫瘤高水平的VEGF對Ang2有上調作用。由此我們提出RBI發病的新機制：照射後VEGF過表達上調Ang2水平促使微血管異常重塑，阻礙血管生成。本項目擬檢測RBI患者腦組織VEGF、Ang-1、Ang-2的失衡情況及微血管的破壞；並通過動物模型和細胞模型，研究腦組織照射後上述調控分子水平變化、微血管形態和功能指標改變，及彼此間的相關關係，以闡明VEGF過表達促使RBI發病的機理。進一步採用VEGF拮抗劑干預、基因敲入和siRNA干擾技術，探討可否通過降低VEGF水平而減輕微血管異常重塑，為治療RBI尋找有效方法。
結題摘要
項目背景：放射性腦損傷（radiation induced brain injury,RBI）指腦部或者腦鄰近部位放射治療引起的腦組織損傷，是放療後最嚴重的併發症，嚴重影響患者的生存期和生活質量，已成為限制放療劑量、降低療效的關鍵因素。RBI的發生與血管內皮生長因子(VEGF)過表達及微血管損傷相關，然而VEGF升高引起RBI微血管損傷的機制尚未闡明。因此，本課題擬探討RBI發病中血管生成系統VEGF/VEGFR和Ang/Tie-2的異常改變，為確立VEGF作為RBI防治新靶點奠定基礎。 主要研究內容：1、觀察RBI患者病灶中是否存在VEGF、Ang-1、Ang-2等血管生成調控分子的水平改變，以及微血管異常重塑；2、動物層面分析照射後VEGF過表達是否上調Ang-2表達並下調Ang-1水平，以加重微血管異常重塑；3、在細胞水平分析消除照射後VEGF高表達是否能抑制Ang-2上調及血腦屏障的損傷；4、觀察正/負性的VEGF表達是否增加/減少Ang-2/Ang-1比率及微血管異常重塑 。 重要結果及關鍵數據：細胞層面：①不同劑量或者不同時間段照射星形膠質細胞，GFAP蛋白表達呈劑量依賴性增高，VEGF蛋白表達呈劑量和時間依賴性增高；②不同劑量照射內皮細胞和星形膠質細胞共培養體系，可觀察不同劑量組VEGF和低劑量組Ang-2蛋白水平升高，不同劑量組Ang-1、Tie-2蛋白和高劑量組Ang-2表達量降低。動物層面：①照射後小鼠60天后出現血腦屏障破壞並伴有Ang-2、VEGF過表達和Ang-1低表達現象;②X線照射小鼠並連續觀察180天，發現微血管損傷隨時間加重，GFAP、VEGF和Ang-2蛋白水平隨時間增加表達增加，Ang-1、Tie-2、Z0-1、VWF蛋白水平隨時間增加表達減少;②使用貝伐單抗（VEGF拮抗劑）治療照射後小鼠，治療組認知功能改善，VEGF、Ang-2蛋白表達水平較照射組降低,Ang-1、VWF、ZO-1蛋白表達水平較照射組升高，血腦屏障功能改善。③患者層面：對比正常腦組織，腦組織切片可見GFAP、VEGF、Ang-2過表達而Ang-1低表達現象。 科學意義：研究闡明照射後VEGF過表達增加Ang-2/Ang-1比率，引起微血管異常重塑導致放射性腦損傷的新機制，為確立VEGF作為其防治新靶點提供更充分的科學依據。
